Una recente scoperta ha mostrato che la specifica rimozione di una molecola chiamata SMN-AS1 (un lungo RNA non codificante) aumenta la trascrizione del gene SMN2, rendendo più disponibile la proteina SMN. Lo studio “The Antisense Transcript SMN-AS1 Regulates SMN Expression and Is a Novel Therapeutic Target for Spinal Muscular Atrophy” è un proof-of-concept (letteralmente: abbozzo … Leggi tutto
Nei pazienti affetti da SMA si ha una carenza della proteina SMN dovuta prevalentemente alla delezione del gene SMN1 e una eventuale compensazione del gene SMN2. Ne consegue che le strategie per tentare di trovare una cura per l’Atrofia Muscolare Spinale debbano essere volte ad aumentare i livelli intracellulari di SMN (che contenga l’esone 7 e che sia trascritto dal gene SMN2), specialmente a livello dei motoneuroni. Per una descrizione delle varie tipologie di Atrofia Muscolare Spinale consulta questa pagina.
– aumento dei trascritti di SMN2 agendo a livello del suo promotore: tra i composti utilizzati il sodio butirrato si è mostrato in grado di indurre un sorprendente aumento dei livelli di trascritto SMN2 contenente anche l’esone 7, sebbene il suo utilizzo non sia auspicabile in pazienti a causa di problematiche farmacocinetiche. Altre molecole usate sono poi state il sodio 4 fenilbutirrato e l’acido valproico;
– riduzione degli eventi di exonskipping a carico dell’esone 7 del gene SMN2: tra i primi composti che sono stati utilizzati (ancora su modelli animali) troviamo il vanadato di sodio che, utilizzato a una concentrazione di 50 μM per 10-24 ore, determina la massima produzione di trascritto fl-SMN grazie all’induzione di fenomeni di fosforilazione proteica indotti dal vanadato. Effetti simili possono essere riscontrati anche grazie all’azione di inibitori delle istone deacetilasi;
– stabilizzazione della proteina SMN: sono state vagliate circa 47000 molecole chimiche allo scopo di identificare delle molecole capaci di aumentare i livelli di proteina SMN. L’indoprofene, un farmaco antinfiammatorio non steroideo è in grado di aumentare i livelli della proteina SMN del 13% in modelli cellulari di SMA, studi che però non hanno raggiunto ancora la fase di trial clinico. Altri target potrebbero essere i complessi responsabili della degradazione proteica come il proteosoma. A oggi un solo trial clinico su pazienti SMA I è stato condotto utilizzando riluzolo, il quale si è rivelato senza efficacia in questi pazienti. Riguardo ai trial su pazienti SMA 2 e 3, sono stati compiuti 3 trials utilizzando Gabapertina, usando il fattore di rilascio dell’ormone Tireotropina e impiegando il fenil butirrato. Interessante è il trial trophos (Olesoxime) che sembra particolarmente promettente e che terminerà nel 2013.
Un altro fronte di intervento è quello che coinvolge la possibilità di neuroproteggere i motoneuroni e, infine, se le strategie precedenti non sono attuabili, un’ulteriore possibilità consiste nel tentativo di sostituire i neuroni danneggiati.
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Nuovo farmaco della Roche, l’RG7916, un modificatore dello splicing di SMN2 entra a far parte di uno studio clinico di fase 1 dopo che il suo predecessore (l’RG7800) è stato posto in stato di attesa.
La Roche ha recentemente annunciato che un nuovo farmaco sperimentale per il trattamento dell’atrofia muscolare spinale (SMA) – l’ RG7916 – sarà presto, e per la prima volta, oggetto di sperimentazione clinica. Lo studio fornirà informazioni sulla sicurezza e la tollerabilità e analizzerà la farmacocinetica (assorbimento, distribuzione, metabolismo ed escrezione) di RG7916 in individui sani.
Nell’Aprile del 2015, lo studio clinico Moonfish, nell’analizzare un altro farmaco molto simile e che condivide lo stesso meccanismo di azione, chiamato RG7800, è stato posto in stato di attesa come misura precauzionale. Uno studio su animali, ai quali era stato somministrato il farmaco per molto tempo e in dosi elevate, ha mostrato risultati negativi e il processo di sperimentazione è stato posto in stato di attesa fino a quando l’indagine sui risultati non sarà completata.
Nel frattempo, la Roche ha continuato a lavorare su RG7916. Entrambi i farmaci sono modificatori dello splicing di RMN2 ed hanno come obiettivo di azione il gene SMN2, il quale produce solo bassi livelli di proteina SMN a causa dello splicing dell’RNA messaggero. Generalmente le persone hanno fino a due copie del gene SMN2 in ogni cellula. In alcuni casi gli individui ne hanno tre o più copie. Nelle persone affette da atrofia muscolare spinale, copie addizionali del gene SMN2 sono associate a una forma più lieve della malattia.
I farmaci modificatori dello splicing possono spostare l’equilibrio dello splicing di SMN2 dalla produzione della forma tronca non funzionale verso la produzione della forma completa e funzionale della proteina SMN con la possibilità di salvare il fenotipo. In effetti, uno studio pubblicato sulla rivista Science nel 2014 ha dimostrato che i modificatori dello splicing di SMN2 possono migliorare la funzione motoria e la longevità in un modello murino affetto da atrofia muscolare spinale.
I dati derivanti dal trial di fase 1 saranno utilizzati per confrontare RG7916 e RG7800 e per formare una base dalla quale partire per prendere le decisioni riguardanti l’avanzamento del programma di studio. Roche sottolinea che il nuovo farmaco ha caratteristiche diverse rispetto a RG7800 e che tali caratteristiche possono influenzare la modalità con la quale il farmaco interagisce con il corpo.
Roche ha aggiunto anche che durante la sperimentazione si utilizzerà Itraconazolo, un farmaco approvato, utilizzato come strumento per aiutare a capire il metabolismo, o break-down, di RG7916 nelle persone. Itraconazolo è un agente antifungino noto per interagire con un gran numero di farmaci.
Roche ha programmato di pubblicare gli aggiornamenti relativi al trial entro la metà del 2016. Lo studio sperimentale su RG7916 è stato avviato in collaborazione con alcuni partners di Roche quali PTC Therapeutics e la SMA Foundation.
L’annuncio, formulato in una lettera alla comunità SMA, si è concluso con un messaggio diretto ai pazienti SMA: “Il nostro impegno per aiutare la comunità SMA rimane forte così come rimane forte la nostra volontà nel cercare di individuare nuovi farmaci per il trattamento della SMA. In collaborazione con i nostri partners, PTC Therapeutics e la SMA Foundation, vorremmo ringraziarvi per aver condiviso la vostra esperienza di vita con la SMA; voi ci date ispirazione ogni giorno.”
Traduzione a cura di Cristiano Vaghi per ASAMSI
Fonte: smanewstoday.com
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