L’Atrofia Muscolare Spinale (SMA) è una malattia genetica che causa un progressivo deperimento muscolare (atrofia), priva gli ammalati della forza fisica e conduce a difficoltà motorie a causa del suo effetto sulle cellule nervose motorie del midollo spinale. La SMA, in molti casi, si traduce in perdita della capacità di camminare, mangiare o respirare ed è la prima causa genetica di morte infantile in tutto il mondo e la seconda malattia ereditaria autosomica e recessiva più comune.
La malattia è causata dalla mutazione o dal malfunzionamento del gene 1 di sopravvivenza del motoneurone (SMN1) sul 5° cromosoma. Nelle persone sane l’SMN1 produce la proteina SMN, che è ampiamente presente nelle cellule nervose motorie, le cellule eucariotiche fondamentali per la funzione nervosa e il controllo muscolare. In assenza di proteina SMN, le cellule nervose motorie perdono la loro capacità di funzionare correttamente e alla fine muoiono, causando una progressiva e spesso fatale debilitazione, debolezza muscolare, e difficoltà a svolgere le funzioni vitali di base come la respirazione e la deglutizione.
Nella SMA, la gravità della malattia viene determinata dal numero di copie del gene SMN2, una variante modificata del gene SMN1 che conserva alcune funzionalità. Un gene SMN1 mutato e nessuna copia del gene SMN2 risulterà letale a livello embrionale.
Ad oggi non esistono terapie approvate per la SMA e la terapia farmacologica attuale si è rivelata inefficace nello stabilizzare o invertire il processo della malattia. Di conseguenza, il trattamento per i pazienti SMA è semplicemente di supporto e palliativo.
Tuttavia, AveXis, un’azienda con sede a Dallas specializzata nello sviluppo di studi clinici per terapie geniche, sta lavorando per cambiare la situazione. Ristrutturata nel 2013, AveXis è una società molto particolare nel suo genere in quanto è stata concepita per creare alleanze e collaborazioni accademiche e industriali per lo sviluppo di trattamenti per malattie “rare/orphan”, e la SMA rappresenta il primo obiettivo dell’azienda. AveXis e altre aziende biotecnologiche stanno conducendo ricerche e sviluppando trattamenti per la SMA che includono la terapia genica, la terapia con le cellule staminali, la sovraespressione del gene SMN2, lo splicing di SMN2 e la stabilizzazione della proteina SMN. Sono in corso diversi trials clinici per lo sviluppo di terapie atte a inibire la progressione della SMA, principalmente per il tipo I e i tipi 2 e 3 della malattia. La terapia biologico-genetica di AveXis per la SMA ha come nome in codice interno “cariSMA”.
AveXis sta collaborando con i principali centri europei di ricerca medica del Regno Unito e della Francia per comprendere i percorsi finanziari e normativi necessari per avviare una sperimentazione speculare di cariSMA in Europa nel 2015/2016. La società sta inoltre estendendo la sua collaborazione con fondazioni nazionali e internazionali e con gruppi di difesa e supporto dei pazienti per aumentare la consapevolezza generale dei loro studi clinici.
Inoltre, AveXis sta lanciando il suo programma C.A.N. (Contact All Neurologists) – una nuova iniziativa per “Contattare tutti i Neurologi” al fine di aumentare la conoscenza in merito alle attuali o future sperimentazioni cliniche per la SMA e informare i neurologi su come potranno in futuro aiutare a reclutare pazienti per la sperimentazione clinica sulla SMA.
Aggiornamenti sulla sperimentazione clinica di AveXis per la SMA di tipo I
L’approccio di cariSMA (scAAV9.CB.SMN) è quello di introdurre copie pienamente funzionanti di un gene SMN, destinate a integrare la produzione di proteina SMN del corpo. Un aspetto particolarmente affascinante della terapia di trasferimento genico cariSMA di AveXis è che essa “chiede un passaggio”, per così dire, a un piccolo virus – essenzialmente sfruttando un virus per fornire il farmaco. CariSMA utilizza un virus che non causa malattie (AAV9) per trasferire ai pazienti il gene SMN funzionale. In studi preclinici, AAV9 è stato visto attraversare la barriera emato-encefalica, fornendo SMN ai motoneuroni e migliorando significativamente la sopravvivenza e la funzionalità motoria in un modello animale affetto da SMA.
Secondo AveXis, il gene SMN introdotto permane nelle cellule in una forma episomiale o extracromosomica, il ché significa che esso non si integrerà nel genoma della cellula. La cellula comincerà a produrre continuamente la proteina SMN dalle nuove copie del gene SMN.
La fase 1 del trial clinico di trasferimento genico per la SMA di tipo I di AveXis, denominato cariSMA è in corso presso il Nationwide Children’s Hospital di Columbus, Ohio, il quale ha ricevuto l’approvazione IND (Investigational New Drug) e la designazione “Fast Track” (“Percorso Rapido”) da parte della FDA (Food and Drug Administration’s) nel mese di settembre 2013, e la designazione di “Orphan Drug” (Farmaco Orfano) lo scorso ottobre. La designazione “Fast Track” comporta una sorta di sollecitazione del processo di revisione e approvazione del farmaco e ciò comporta che la FDA può accelerare la revisione e lo sviluppo di cariSMA. La designazione “Orphan Drug” è concessa dalla FDA ai farmaci destinati a trattare malattie rare o condizioni che colpiscono meno di 200.000 persone negli Stati Uniti. Vi sono tra i 25.000 e i 50.000 pazienti SMA negli Stati Uniti, Europa e Giappone.
Lo scopo della fase 1-2 (Numero di Identificazione Governativa del trial clinico: NCT02122952) di questo studio “single-site” (condotto da un unico gruppo di ricerca) e “dose escalation” (vengono somministrati differenti dosaggi del farmaco per stabilirne quello ottimale) è di valutare la sicurezza e l’efficacia del trasferimento genico nella SMA di tipo I. Ai pazienti SMA partecipanti viene somministrata una singola infusione virale endovenosa seguita da un attento monitoraggio per eventuali effetti collaterali; seguono visite ambulatoriali di follow-up a intervalli settimanali per le prime 3 settimane e, successivamente, visite mensili fino alla conclusione del periodo biennale di studio. Saranno definiti degli endpoints di sicurezza in cui si valuteranno gli esami del sangue, del siero sanguigno, delle urine, della risposta immunologica all’rAAV9 e a SMN, così come si valuteranno i sintomi osservati e gli storici dei pazienti. Il tempo che intercorre dalla nascita all’uso di dispositivi per l’assistenza respiratoria o alla morte saranno utilizzati come misure secondarie di efficacia. Ulteriori valutazioni esplorative includeranno la conduzione nervosa e le analisi della situazione muscolare. La fase attiva di questo studio si estenderà per i 2 anni successivi all’infusione, dopo i quali ai pazienti sarà richiesto di sottoporsi a un ulteriore programma di monitoraggio nel quale si continueranno a raccogliere i dati derivanti da esami annuali standard per ulteriori 15 anni e si continueranno a osservare i progressi della sperimentazione.
Il Ricercatore Principale è Jerry R. Mendell, Direttore del Centro di Terapia Genica dell’Istituto di Ricerca presso il Nationwide Children’s Hospital. Il Dr. Mendell ha più di 35 anni di esperienza nella sperimentazione clinica. Il primo paziente è stato arruolato e gli sono state iniettate, con successo, circa 400.000 miliardi di particelle virali contenenti il transgene SMN. Il tutto è avvenuto al Nationwide Children’s Hospital il 13 maggio 2014, e la data stimata di completamento della sperimentazione è giugno 2017.
AveXis ha annunciato di recente la modifica del disegno attuale della sperimentazione con l’aggiunta di un terzo gruppo (coorte) di partecipanti che riceverà un dosaggio medio – prendendo così le distanze dal disegno originario che prevedeva 2 gruppi (coorti) di partecipanti.
“Siamo anche sulla buona strada per iniziare un trial con somministrazione intratecale nella prima metà del 2015 e stiamo seriamente pensando di iniziare un ulteriore trial per il trattamento dei pazienti con SMA 2 verso la fine del 2015 o nel 2016” ha detto Allan Kaspar, Direttore Scientifico di AveXis.
Questo trial sta attualmente reclutando i partecipanti: l’arruolamento prevede 9 soggetti. I soggetti reclutati devono avere massimo 9 mesi alla data dell’infusione del vettore ed essere affetti da SMA di tipo I come definito dalle seguenti caratteristiche:
- Mutazioni bi-alleliche del gene SMN1 (delezione o mutazione puntiforme) con 2 copie di SMN2 (non di più e non di meno).
- Insorgenza della malattia nei primi 6 mesi di vita.
- Ipotonia riscontrata da valutazione clinica, ritardo nelle abilità motorie, scarso controllo della testa, postura delle spalle rotonda e ipermobilità delle articolazioni.
I criteri di esclusione sono:
– Infezioni virali attive (incluso AIDS o sierologia positiva per l’epatite B o C)
– Uso di supporto ventilatorio invasivo (tracheotomia con pressione positiva), o pulsossimetria con saturazione minore del 95%. I pazienti possono essere collegati al supporto ventilatorio non invasivo per meno di 16 ore al giorno, a discrezione del proprio medico o del personale di ricerca.
– Le malattie concomitanti che, a giudizio del Ricercatore Principale creano inutili rischi per il trasferimento genico.
– L’uso concomitante di uno qualsiasi dei seguenti farmaci: farmaci per il trattamento di miopatie o neuropatie; agenti utilizzati per trattare il diabete mellito; terapia immunosoppressiva in corso; terapia immunosoppressiva conclusa meno di 3 mesi prima dell’inizio del trial (ad esempio: corticosteroidi, ciclosporina, tacrolimus, metotressato, ciclofosfamide, immunoglobuline per via endovenosa, rituximab).
– I pazienti con anticorpi anti-AAV9, titoli anticorpali in proporzione maggiore a 1:50 come determinato dal test ELISA ad immunodosaggio vincolante.
– Valori di laboratorio anormali considerati clinicamente significativi (GGT>3xULN, bilirubina 3.0 mg / dl, creatinina 1,8 mg / dl, Hgb<8 o >18 g / dl, WBC>20,000 al CMM)
– La partecipazione recente ad un trial clinico per il trattamento della SMA che, a giudizio del Ricercatore Principale, potrebbe creare inutili rischi per il trasferimento genico.
– La famiglia non vuole rivelare la partecipazione alla sperimentazione del paziente al medico di base o ad altri professionisti o strutture del settore sanitario.
– Pazienti con segni di disfagia, basati su un test di deglutizione, e non disposti a utilizzare un metodo alternativo per l’alimentazione orale.
Traduzione a cura di Cristiano Vaghi per ASAMSI
Fonte: smanewstoday.com
