Il sistema vascolare può giocare un ruolo fondamentale nella SMA

Per la prima volta, alcuni scienziati hanno dimostrato che un insufficiente apporto di sangue può contribuire a danneggiare i motoneuroni nell’atrofia muscolare spinale (SMA), una scoperta che potenzialmente apre una nuova strada nella ricerca per combattere la malattia. Lo studio, intitolato “difetti vascolari e ipossia del midollo spinale nell’atrofia muscolare spinale”, è stato pubblicato sulla rivista “Annals of Neurology”.

Il ruolo che il sistema cardiovascolare e i vasi sanguigni, in particolare, svolgono nella patogenesi della SMA è del tutto estraneo nell’ambito della ricerca; tuttavia, difetti cardiaci sono stati riscontrati sia in pazienti affetti da SMA che in modelli animali e inoltre sono stati riscontrati disgregazioni e difetti nelle reti capillari dei muscoli scheletrici in cavie affette da SMA.

Il team, guidato dal professor Simon Parson, cattedratico di Anatomia presso l’Università di Aberdeen, insieme ad alcuni colleghi di Edimburgo, Oxford e dello University College di Londra, ha verificato se alcuni difetti associati alla vascolarizzazione potessero giocare un ruolo importante nella patologia dei motoneuroni SMA. I risultati hanno dimostrato che il letto capillare nel muscolo e nel midollo spinale di cavie SMA presintomatiche era normale, ma non corrispondente allo sviluppo post-nascita della cucciolata di controllo. Inoltre, secondo i ricercatori, “durante l’ultimo punto di controllo su cavia SMA sintomatica, l’estensione dell’architettura vascolare in due cavie SMA corrispondeva solo al 50% di quella riscontrata negli animali di controllo.” Il team ha anche analizzato biopsie sui muscoli scheletrici effettuate su pazienti umani, confermando una simile riduzione della vascolarizzazione nei casi di SMA grave. I risultati, scrivono gli autori, dimostrano che “i difetti vascolari sono una caratteristica importante delle forme gravi di SMA, presenti sia in pazienti umani che in modelli di topo, e si traducono in ipossia funzionale dei motoneuroni. Ne consegue che lo sviluppo vascolare anomalo e l’ipossia risultante possono contribuire alla patogenesi della SMA.”

Il team ha sottolineato l’importanza della ricerca che si estende oltre il sistema nervoso per includere il sistema vascolare. “La SMA si presenta come una malattia del motoneurone, così la ricerca e i trattamenti si sono focalizzati principalmente attorno alla protezione delle cellule nervose motorie. Ma abbiamo dimostrato che nella SMA i vasi sanguigni che scorrono naturalmente attraverso ogni struttura del corpo sono anch’essi colpiti gravemente. E’ importante sottolineare che questo si traduce in una ridotta fornitura di ossigeno al corpo (ipossia), comprese le cellule nervose motorie che muoiono nel contesto della SMA. Questa nuova informazione ci fornisce un nuovo percorso per la ricerca e lo sviluppo di potenziali terapie per questa devastante malattia,” ha affermato il Prof. Parson in un recente comunicato stampa.

Traduzione a cura di Cristiano Vaghi per ASAMSI

Fonte: smanewstoday.com

Al via la fase 2 del trial clinico di CK-2127107 in pazienti SMA

Cytokinetics Inc. ha annunciato oggi di aver iniziato gli arruolamenti per la fase 2 della sperimentazione clinica di CK-2127107, un nuovo e rapido stimolatore della troponina dei muscoli scheletrici, in pazienti affetti da atrofia muscolare spinale (SMA). Il trial clinico è stato progettato per valutare l’effetto di CK-2127107 tramite misurazioni multiple delle funzioni muscolari, su pazienti deambulanti e non-deambulanti affetti da SMA, una malattia genetica e neuromuscolare molto grave che causa una progressiva debolezza muscolare ed una progressiva, e spesso fatale, debilitazione delle funzioni muscolari. In collaborazione con Astellas (Tokyo Stock Exchange: 4503, “Astellas”), Cytokinetics sta sviluppando CK-2127107 come potenziale trattamento per le persone affette da SMA, per alcune altre malattie debilitanti neuromuscolari e non-neuromuscolari e per alcune condizioni fisiche associate a debolezza e/o affaticamento dei muscoli scheletrici.

L’obiettivo primario di questo trial, condotto in doppio cieco, randomizzato e controllato con placebo è di determinare i potenziali effetti farmacodinamici di una formula in sospensione di CK-2127107 seguendo un dosaggio orale multiplo somministrato a pazienti affetti da SMA di tipo 2, 3 e 4. Gli obiettivi secondari sono la valutazione della sicurezza, della tollerabilità e della farmacocinetica di CK-2127107. Il trial arruolerà 72 pazienti in due coorti sequenziali, con dose ascendente (due coorti di 36 pazienti ciascuna, metà deambulanti e metà non deambulanti). Ogni coorte sarà campionata per stato (deambulante contro non-deambulante) per ricevere CK-2127107 somministrato due volte al giorno per 8 settimane.

“L’avvio di questo primo studio di fase 2 di CK-2127107 rappresenta un importante passo in avanti per aiutare i molti adolescenti e adulti che vivono con la SMA, un disturbo con poche opzioni di trattamento,” ha detto Robert Blum, Presidente ed Amministratore Delegato di Cytokinetics. “Non vediamo l’ora di lavorare a stretto contatto con i ricercatori e i centri di sperimentazione clinica per valutare gli effetti della nostra prossima generazione di attivatori muscolo scheletrici, che riteniamo promettente per il potenziale trattamento di pazienti che combattono questa devastante malattia”.

Progetto del trial

In questo studio, entrambe le coorti, per le quali è prevista una somministrazione a dosaggio ascendente, arruoleranno 18 pazienti deambulanti (Tipo 3 o Tipo 4) e 18 pazienti non-deambulanti (Tipo 2 o Tipo 3) con un’età superiore ai 12 anni e le somministrazioni saranno randomizzate in rapporto 2:1 per ricevere CK-2127107 o il placebo e campionate per stato deambulante o non-deambulante. La prima coorte di pazienti riceverà una dose di 150 mg di CK-2127107 somministrata due volte al giorno per otto settimane; la seconda coorte di pazienti riceverà una dose di 450 mg di CK-2127107 somministrata due volte al giorno, o una dose minore a seconda dei dati e delle informazioni derivanti dal primo gruppo. Al termine dello studio, circa 24 pazienti scelti casualmente saranno stati sottoposti a placebo, altri 24 circa avranno ricevuto una dose di 150 mg di CK-2127107 due volte al giorno e circa altrettanti 24 pazienti avranno ricevuto una dose di 450 mg di CK-2127107 due volte al giorno (o una dose minore, in attesa della revisione dei dati derivanti dalla prima coorte). Saranno eseguite molteplici valutazioni delle funzioni dei muscoli scheletrici e della loro affaticabilità, delle funzioni respiratorie, della forza degli arti superiori e della funzionalità generale per i pazienti non-deambulanti, così come saranno valutati i pazienti deambulanti con il sistema “up and go” temporizzato a sei minuti. Ulteriori informazioni sono disponibili all’indirizzo web clinicaltrials.gov.

Traduzione a cura di Cristiano Vaghi per ASAMSI

Fonte: ir.cytokinetics.com

Le dinamiche mitocondriali anomale giocano un ruolo fondamentale nella SMA

Dopo l’analisi sperimentale delle cellule staminali SMA di tipo 1, sono stati osservati i seguenti risultati:

– A seguito di coltura a lungo termine delle cellule, i motoneuroni spinali SMA sono degenerati.
– Durante le prime fasi della malattia nei modelli di motoneuroni spinali SMA, il numero, l’area e il trasporto mitocondriale si sono ridotti significativamente in alcune parti delle cellule neuronali.
– La rimozione sperimentale dell’espressione di SMN ha portato a difetti mitocondriali simili nei motoneuroni spinali derivati da cellule staminali embrionali umane, confermando che la carenza di SMN risulta evidente nelle dinamiche mitocondriali anormali.
– L’uso di N-Acetilcisteina (NAC), un antiossidante, ha bloccato l’alterazione del trasporto e della morfologia mitocondriale, e successivamente ha preservato i motoneuroni dalla degenerazione nelle colture a lungo termine di cellule SMA
– La NAC ha ridotto il potenziale della membrana mitocondriale nei motoneuroni spinali SMA, suggerendo che questo antiossidante (NAC) può evitare la morte cellulare e la degenerazione dei motoneuroni migliorando la salute mitocondriale.

Discutendo di questi risultati, la dr.ssa Li e il suo team hanno scritto: “in questo studio scopriamo che i deficit mitocondriali che comprendono il trasporto, la distribuzione e la morfologia mitocondriale rappresentano i primi cambiamenti patologici nei modelli umani affetti da SMA e sono implicati nella degenerazione specifica del motoneurone nei pazienti affetti da SMA. Una migliore comprensione di come e perché la funzione e le dinamiche mitocondriali siano alterate nei motoneuroni spinali SMA fornirà preziose informazioni al fine di identificare potenziali obiettivi terapeutici atti ad evitare la degenerazione dei motoneuroni nella SMA”.

Attualmente non esiste una cura per la SMA ed il protocollo standard di cura consiste nella gestione dei sintomi e nel prevenire complicazioni. Questo è il primo studio nel suo genere per dimostrare che le dinamiche mitocondriali anormali in modelli affetti da SMA possono rappresentare un potenziale obiettivo terapeutico per la scoperta di un trattamento di successo, e una possibile cura, contro questa devastante malattia.

Traduzione a cura di Cristiano Vaghi

Fonte:smanewstoday.com

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Campioni per un sorriso: diamo un calcio alla SMA

Con il patrocinio del Comune di Livorno, siamo orgogliosi di invitarvi alla serata di festa,  allegria e solidarietà che si terrà presso: Il ristorante “Precisamente a Calafuria” che è lieto di ospitare gli amici di Tommaso.Vi aspettiamo mercoledì 16 dicembre alle ore 20.15. L’intero ricavato sarà devoluto all’ASAMSI per i progetti di ricerca scientifica e … Leggi tutto

Telemaco e i suoi amici approda in libreria

Il gattino Telemaco, ormai beniamino di tanti bambini, approda finalmente in libreria! Edito da La Rondine Edizioni nella collana Sorrisi, il libro “Telemaco e i suoi aMici” è disponibile su ordinazione in tutte le librerie italiane ed è acquistabile on-line sul sito http://www.edizionilarondine.it al costo di € 12,00. Parte del ricavato sarà destinato a ASAMSI per … Leggi tutto

Aggiornamenti sulla sperimentazione clinica di AveXis per la SMA di tipo I

L’Atrofia Muscolare Spinale (SMA) è una malattia genetica che causa un progressivo deperimento muscolare (atrofia), priva gli ammalati della forza fisica e conduce a difficoltà motorie a causa del suo effetto sulle cellule nervose motorie del midollo spinale. La SMA, in molti casi, si traduce in perdita della capacità di camminare, mangiare o respirare ed è la prima causa genetica di morte infantile in tutto il mondo e la seconda malattia ereditaria autosomica e recessiva più comune.

La malattia è causata dalla mutazione o dal malfunzionamento del gene 1 di sopravvivenza del motoneurone (SMN1) sul 5° cromosoma. Nelle persone sane l’SMN1 produce la proteina SMN, che è ampiamente presente nelle cellule nervose motorie, le cellule eucariotiche fondamentali per la funzione nervosa e il controllo muscolare. In assenza di proteina SMN, le cellule nervose motorie perdono la loro capacità di funzionare correttamente e alla fine muoiono, causando una progressiva e spesso fatale debilitazione, debolezza muscolare, e difficoltà a svolgere le funzioni vitali di base come la respirazione e la deglutizione.

Nella SMA, la gravità della malattia viene determinata dal numero di copie del gene SMN2, una variante modificata del gene SMN1 che conserva alcune funzionalità. Un gene SMN1 mutato e nessuna copia del gene SMN2 risulterà letale a livello embrionale.

Ad oggi non esistono terapie approvate per la SMA e la terapia farmacologica attuale si è rivelata inefficace nello stabilizzare o invertire il processo della malattia. Di conseguenza, il trattamento per i pazienti SMA è semplicemente di supporto e palliativo.

Tuttavia, AveXis, un’azienda con sede a Dallas specializzata nello sviluppo di studi clinici per terapie geniche, sta lavorando per cambiare la situazione. Ristrutturata nel 2013, AveXis è una società molto particolare nel suo genere in quanto è stata concepita per creare alleanze e collaborazioni accademiche e industriali per lo sviluppo di trattamenti per malattie “rare/orphan”, e la SMA rappresenta il primo obiettivo dell’azienda. AveXis e altre aziende biotecnologiche stanno conducendo ricerche e sviluppando trattamenti per la SMA che includono la terapia genica, la terapia con le cellule staminali, la sovraespressione del gene SMN2, lo splicing di SMN2 e la stabilizzazione della proteina SMN. Sono in corso diversi trials clinici per lo sviluppo di terapie atte a inibire la progressione della SMA, principalmente per il tipo I e i tipi 2 e 3 della malattia. La terapia biologico-genetica di AveXis per la SMA ha come nome in codice interno “cariSMA”.

AveXis sta collaborando con i principali centri europei di ricerca medica del Regno Unito e della Francia per comprendere i percorsi finanziari e normativi necessari per avviare una sperimentazione speculare di cariSMA in Europa nel 2015/2016. La società sta inoltre estendendo la sua collaborazione con fondazioni nazionali e internazionali e con gruppi di difesa e supporto dei pazienti per aumentare la consapevolezza generale dei loro studi clinici.

Inoltre, AveXis sta lanciando il suo programma C.A.N. (Contact All Neurologists) – una nuova iniziativa per “Contattare tutti i Neurologi” al fine di aumentare la conoscenza in merito alle attuali o future sperimentazioni cliniche per la SMA e informare i neurologi su come potranno in futuro aiutare a reclutare pazienti per la sperimentazione clinica sulla SMA.

Aggiornamenti sulla sperimentazione clinica di AveXis per la SMA di tipo I

L’approccio di cariSMA (scAAV9.CB.SMN) è quello di introdurre copie pienamente funzionanti di un gene SMN, destinate a integrare la produzione di proteina SMN del corpo. Un aspetto particolarmente affascinante della terapia di trasferimento genico cariSMA di AveXis è che essa “chiede un passaggio”, per così dire, a un piccolo virus – essenzialmente sfruttando un virus per fornire il farmaco. CariSMA utilizza un virus che non causa malattie (AAV9) per trasferire ai pazienti il gene SMN funzionale. In studi preclinici, AAV9 è stato visto attraversare la barriera emato-encefalica, fornendo SMN ai motoneuroni e migliorando significativamente la sopravvivenza e la funzionalità motoria in un modello animale affetto da SMA.

Secondo AveXis, il gene SMN introdotto permane nelle cellule in una forma episomiale o extracromosomica, il ché significa che esso non si integrerà nel genoma della cellula. La cellula comincerà a produrre continuamente la proteina SMN dalle nuove copie del gene SMN.

La fase 1 del trial clinico di trasferimento genico per la SMA di tipo I di AveXis, denominato cariSMA è in corso presso il Nationwide Children’s Hospital di Columbus, Ohio, il quale ha ricevuto l’approvazione IND (Investigational New Drug) e la designazione “Fast Track” (“Percorso Rapido”) da parte della FDA (Food and Drug Administration’s) nel mese di settembre 2013, e la designazione di “Orphan Drug” (Farmaco Orfano) lo scorso ottobre. La designazione “Fast Track” comporta una sorta di sollecitazione del processo di revisione e approvazione del farmaco e ciò comporta che la FDA può accelerare la revisione e lo sviluppo di cariSMA. La designazione “Orphan Drug” è concessa dalla FDA ai farmaci destinati a trattare malattie rare o condizioni che colpiscono meno di 200.000 persone negli Stati Uniti. Vi sono tra i 25.000 e i 50.000 pazienti SMA negli Stati Uniti, Europa e Giappone.

Lo scopo della fase 1-2 (Numero di Identificazione Governativa del trial clinico: NCT02122952) di questo studio “single-site” (condotto da un unico gruppo di ricerca) e “dose escalation” (vengono somministrati differenti dosaggi del farmaco per stabilirne quello ottimale) è di valutare la sicurezza e l’efficacia del trasferimento genico nella SMA di tipo I. Ai pazienti SMA partecipanti viene somministrata una singola infusione virale endovenosa seguita da un attento monitoraggio per eventuali effetti collaterali; seguono visite ambulatoriali di follow-up a intervalli settimanali per le prime 3 settimane e, successivamente, visite mensili fino alla conclusione del periodo biennale di studio. Saranno definiti degli endpoints di sicurezza in cui si valuteranno gli esami del sangue, del siero sanguigno, delle urine, della risposta immunologica all’rAAV9 e a SMN, così come si valuteranno i sintomi osservati e gli storici dei pazienti. Il tempo che intercorre dalla nascita all’uso di dispositivi per l’assistenza respiratoria o alla morte saranno utilizzati come misure secondarie di efficacia. Ulteriori valutazioni esplorative includeranno la conduzione nervosa e le analisi della situazione muscolare. La fase attiva di questo studio si estenderà per i 2 anni successivi all’infusione, dopo i quali ai pazienti sarà richiesto di sottoporsi a un ulteriore programma di monitoraggio nel quale si continueranno a raccogliere i dati derivanti da esami annuali standard per ulteriori 15 anni e si continueranno a osservare i progressi della sperimentazione.

Il Ricercatore Principale è Jerry R. Mendell, Direttore del Centro di Terapia Genica dell’Istituto di Ricerca presso il Nationwide Children’s Hospital. Il Dr. Mendell ha più di 35 anni di esperienza nella sperimentazione clinica. Il primo paziente è stato arruolato e gli sono state iniettate, con successo, circa 400.000 miliardi di particelle virali contenenti il transgene SMN. Il tutto è avvenuto al Nationwide Children’s Hospital il 13 maggio 2014, e la data stimata di completamento della sperimentazione è giugno 2017.

AveXis ha annunciato di recente la modifica del disegno attuale della sperimentazione con l’aggiunta di un terzo gruppo (coorte) di partecipanti che riceverà un dosaggio medio – prendendo così le distanze dal disegno originario che prevedeva 2 gruppi (coorti) di partecipanti.

“Siamo anche sulla buona strada per iniziare un trial con somministrazione intratecale nella prima metà del 2015 e stiamo seriamente pensando di iniziare un ulteriore trial per il trattamento dei pazienti con SMA 2 verso la fine del 2015 o nel 2016” ha detto Allan Kaspar, Direttore Scientifico di AveXis.

Questo trial sta attualmente reclutando i partecipanti: l’arruolamento prevede 9 soggetti. I soggetti reclutati devono avere massimo 9 mesi alla data dell’infusione del vettore ed essere affetti da SMA di tipo I come definito dalle seguenti caratteristiche:

  •    Mutazioni bi-alleliche del gene SMN1 (delezione o mutazione puntiforme) con 2 copie di SMN2 (non di più e non di meno).
  •    Insorgenza della malattia nei primi 6 mesi di vita.
  •    Ipotonia riscontrata da valutazione clinica, ritardo nelle abilità motorie, scarso controllo della testa, postura delle spalle rotonda e ipermobilità delle articolazioni.

I criteri di esclusione sono:

–  Infezioni virali attive (incluso AIDS o sierologia positiva per l’epatite B o C)
–   Uso di supporto ventilatorio invasivo (tracheotomia con pressione positiva), o pulsossimetria con saturazione minore del 95%. I pazienti possono essere collegati al supporto ventilatorio non invasivo per meno di 16 ore al giorno, a discrezione del proprio medico o del personale di ricerca.
–   Le malattie concomitanti che, a giudizio del Ricercatore Principale creano inutili rischi per il trasferimento genico.
 –  L’uso concomitante di uno qualsiasi dei seguenti farmaci: farmaci per il trattamento di miopatie o neuropatie; agenti utilizzati per trattare il diabete mellito; terapia immunosoppressiva in corso; terapia immunosoppressiva conclusa meno di 3 mesi prima dell’inizio del trial (ad esempio: corticosteroidi, ciclosporina, tacrolimus, metotressato, ciclofosfamide, immunoglobuline per via endovenosa, rituximab).
 –  I pazienti con anticorpi anti-AAV9, titoli anticorpali in proporzione maggiore a 1:50 come determinato dal test ELISA ad immunodosaggio vincolante.
 –  Valori di laboratorio anormali considerati clinicamente significativi (GGT>3xULN, bilirubina 3.0 mg / dl, creatinina 1,8 mg / dl, Hgb<8 o >18 g / dl, WBC>20,000 al CMM)
 –  La partecipazione recente ad un trial clinico per il trattamento della SMA che, a giudizio del Ricercatore Principale, potrebbe creare inutili rischi per il trasferimento genico.
 –  La famiglia non vuole rivelare la partecipazione alla sperimentazione del paziente al medico di base o ad altri professionisti o strutture del settore sanitario.
 –  Pazienti con segni di disfagia, basati su un test di deglutizione, e non disposti a utilizzare un metodo alternativo per l’alimentazione orale.

Traduzione a cura di Cristiano Vaghi per ASAMSI

Fonte: smanewstoday.com

La SMA agli esami di maturità

Riccardo è un giovane scout che quest’anno si è diplomato presso l’ITIS G. Galilei di Livorno. Dopo aver partecipato nel 2014 al maxiraduno degli scout presso la tenuta di San Rossore (Pisa), ha deciso di far suo il tema di questo grandioso evento che ha visto la partecipazione di 35.000 ragazzi provenienti da tutte le parti di Italia: cambiare il futuro grazie alla solidarietà, alla fratellanza e all’impegno civile.

Grande amico della famiglia Falleni, ha deciso di dedicare la sua tesi di maturità a Tommaso e alla SMA: una ricerca molto ben strutturata e approfondita per un tema sicuramente innovativo nell’ambito di un liceo. Grazie anche alla conferenza organizzata da ASAMSI il 28 aprile 2015 presso il liceo F. Cecioni di Livorno con la Dott.ssa Marika Pane del Policlinico Gemelli di Roma (vedi notiziario n. 1 del 2015), Riccardo ha avuto modo di approfondire alcuni importanti aspetti della ricerca scientifica e arricchire la sua tesina di preziose informazioni sulle evoluzioni nel settore della ricerca clinica nella SMA.

Con grande orgoglio pubblichiamo a questo link la tesina di maturità del nostro nuovo amico.

Michela Policella

Un thriller… solidale

Daniela Iannone, oltre a essere la referente ASAMSI per il Lazio, è anche una bravissima scrittrice. Il suo ultimo libro, Il veleno dei santi, è un giallo avvincente che sa coinvolgere il lettore fin dalle prime righe. Ma oltre a regalare dei brividi, questo libro regala anche una speranza a tutte le persone affette da SMA. Parte del ricavato delle vendite infatti sarà devoluto all’Associazione per il finanziamento della ricerca e per il miglioramento della qualità della vita dei soci.

È possibile acquistare il libro a questo link.

Continui miglioramenti osservati in bambini affetti da SMA trattati con ISIS-SMN Rx

Continui miglioramenti osservati nelle misurazioni multiple delle funzioni muscolari in bambini affetti da SMA e trattati con ISIS-SMN Rx Isis Pharmaceuticals Inc. (NASDAQ: ISIS) ha oggi fornito un aggiornamento sui risultati ottenuti dai bambini affetti da Atrofia Muscolare Spinale (SMA) che hanno completato lo studio open-label (ricercatori e partecipanti conoscono il trattamento somministrato) a dose … Leggi tutto

Aggiornamenti sugli studi in corso per la SMA

Dal sito Cure SMA ci arriva un aggiornamento sugli studi in corso per la SMA. Attualmente sono attivi 18 programmi, di cui 7 hanno già raggiunto il livello di trial clinico.

I due studi in fase più avanzata sono quelli delle case farmaceutiche ISIS e Roche, che hanno raggiunto rispettivamente le fasi 3 e 2 della sperimentazione clinica. Altri interessanti studi che hanno superato la fase 1 della sperimentazione clinica sono quelli di terapia genica proposta dalla società biotecnologica AveXis, del candidato farmaco RO6885247 della casa farmaceutica Roche (ex PTC) e della molecola LMI070 della compagnia farmaceutica svizzera Novartis.

L’entusiasmo per questi traguardi è molto, e l’obiettivo finale è sempre più vicino!

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Michela Policella

Fonte:curesma.org