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Il seguente lavoro, realizzato da Raffaella Adami e Daniele Bottai, è stato pubblicato sul Journal of Neuroscience Research.
La traduzione italiana è ad opera di Daniele Bottai.

Questo studio descrive gli effetti dell’immobilità sulle cellule staminali e indaga su quali siano i fattori che potrebbero essere usati per controbilanciare gli effetti della mancanza di movimento che si riscontra in persone affette da SMA.

Introduzione

Quando Giovenale scrisse “Orandum est ut sit mens sana in corpore sano” (Satire, X, 356) non avrebbe potuto immaginare quale impatto ciò avrebbe avuto sulla vita delle persone. Egli in realtà intendeva “Dobbiamo pregare che ci sia una mente sana in un corpo sano”, ma il significato è stato completamente cambiato quando la seconda parte della frase, “Mens sana in corpore sano”, è stata estrapolata dal contesto.

Il ruolo positivo di esercizio sia in soggetti sani che patologici è stato recentemente portato alla luce quando è stato dimostrato che i malati di Alzheimer recuperano parte delle loro capacità cognitive dopo un allenamento fisico adeguato [1].

La ricerca sugli animali ha dimostrato che i roditori che corrono su una ruota per qualche settimana consecutiva hanno una neurogenesi aumentata [2, 3]. Nell’ippocampo, questi cambiamenti sembrano essere controllati dall’alterazione del sistema vascolare e dal rilascio di fattori trofici [4]. Berchtold e colleghi hanno dimostrato che vi è un aumento significativo dei livelli di fattore neurotrofico derivante dal cervello (BDNF), un membro della famiglia di neurotrofine, subito dopo l’esercizio (ad un livello quasi doppio rispetto a quello dei topi sedentari) e che ritorna livello basale dopo 3-4 settimane [5].

E’ anche chiaro da questi risultati che l’esercizio fisico esercita effetti benefici sulle funzioni cerebrali, limitandone il deterioramento a causa dell’età o di patologie. E’ ben noto che l’esercizio aerobico sistematico e l’apporto calorico ridotto migliorano la salute e riducono il rischio di molte malattie importanti, come il diabete, l’ictus, il cancro e le malattie cardiovascolari [6]. L’esercizio e il digiuno intermittente inducono risposte simili a organi di mammiferi, quali la mobilitazione di acidi grassi nelle cellule adipose e la produzione di corpi chetonici nel fegato, la produzione di fattori neuroattivi prodotti dal muscolo e l’aumento della sensibilità all’insulina, indicando che attivano vie metaboloche simili.

Poiché esercizio promuove effetti sulla salute del sistema nervoso centrale l’assenza di movimento potrebbe avere un grande effetto negativo sulla neurogenesi, quindi le condizioni che introducono una limitazione della capacità di movimento sono molto probabilmente dannose per le funzioni cerebrali.

Per poter studiare il ruolo della mancanza di movimento che si verifica in patologie come l’atrofia muscolare spinale, altre patologie neurologiche e nella condizione a cui sono sottoposti gli astronauti, sono stati messi a punto vari modelli di immobilità.

E’ noto che le missioni spaziali prolungate e il prolungato riposo a letto (e anche la sedia a rotelle) inducono alterazioni funzionali in vari meccanismi del corpo umano, compresi cambiamenti della funzione muscolare [7].

Sono stati condotti studi degli effetti della assenza di gravità sui muscoli sul biosatellite Cosmos-60S nei primi anni 1970 e questi hanno dimostrato che il peso del muscolo soleo diminuiva significativamente rispetto ai controlli rimasti sulla terra, mentre il gastrocnemio, il quadricipite e il bicipite hanno mostrato una perdita di peso statisticamente non significativa.

Questi modelli, anche se esposti alle stesse condizioni di gravità come gli astronauti, presentano alcune limitazioni. Le più importante di queste sono i costi, il fatto che i tempi degli esperimenti deve concordare con i programmi dei membri dell’equipaggio e l’impossibilità di introdurre modifiche nei protocolli, compresa la durata dell’esperimento. Inoltre, nelle stazioni spaziali non possono essere variati il ​​numero di esperimenti e il numero di animali utilizzati.

A tale scopo è stato messo a punto un modello animale che permette (a terra) di simulare l’assenza di gravità ed in generale l’assenza di movimento. Tale modello è chiamato scarico degli arti posteriori o sospensione[8, 9].

Molti dei cambiamenti fisiologici osservati durante i voli spaziali, inclusi ma non limitati alla atrofia muscolare [10], alla struttura e composizione ossea, del sistema immunitario [11] sono rilevabili nel modello di sospensione.

Per quel che invece riguarda i modelli umani, oltre agli studi condotti su astronauti, solo tre modelli terrestri sono stati sviluppati per gli esseri umani: il riposo a letto, l’immersione in acqua e l’immersione secca.

Correlazione tra l’attività muscolare ridotta la neurogenesi e le capacità cognitive

Come già accennato, è ben noto che la permanenza nello spazio induce atrofia del muscolo nel mammifero, in particolare quelli con uno sforzo antigravitario. La microgravità (bassa forza di gravità) è un evento stressante che provoca l’atrofia muscolare, l’osteoporosi, l’alterazione del sistema immunitario e i cambiamenti nella distribuzione dei fluidi del corpo. Ci sono, inoltre, altri effetti quali cambiamenti del metabolismo, della motilità cellulare e della morfologia, del citoscheletro, della proliferazione e dell’apoptosi [12]. È particolarmente significativo il fatto che l’atrofia abbia un effetto più forte su muscoli di tipo lento che su quelli di tipo veloce e più sui muscoli estensori (antigravitari) che sui flessori [13, 14]. Alcune di queste alterazioni, potrebbero cambiare le caratteristiche neurogeniche delle nicchie in cui sono localizzate le cellule staminali.

Molto probabilmente le alterazioni nelle caratteristiche fisiologiche sono legate a cambiamenti dell’espressione genica. Santucci e colleghi [15] hanno studiato le variazioni di espressione genica e proteica in topi esposti per tre mesi a un ambiente di microgravità. Hanno riferito cambiamenti in molti processi biologici nel cervello del topo ovvero osservato un aumento dell’espressione di geni legati a processi metabolici, alla risposta immunitaria e alla risposta infiammatoria. Essi hanno inoltre rilevato un riduzione dell’espressione di geni per altri processi metabolici e catabolici.

Effetti di inattività muscolare sul sistema nervoso centrale

In un recente lavoro Naumenko e colleghi [16] hanno dimostrato che nessuna alterazione dell’espressione di BDNF era presente in topi che avevano subito l’esposizione a microgravità per 30 giorni. Un altro aspetto importante è che il numero di cellule del giro dentato dell’ippocampo che si dividono è significativamente più bassa negli animali il cui allenamento fisico è stato interrotto rispetto agli animali non sottoposti a tale condizione [17].

Questi risultati indicano che il sistema nervoso dei topi adulti risponde alla riduzione della gravità o alla riduzione dell’attività motoria con una variazione di espressione genica nella maggior parte delle sue cellule. D’altra parte, è stato dimostrato alcuni anni fa che la sospensione induce cambiamenti nella neurogenesi in vivo in ratti, alterando la proliferazione della zona sotto ventricolare e dell’espressione di geni coinvolti nella proliferazione delle cellule della zona sotto ventricolare [18].

Effetti regolatori di BDNF

Durante l’attività fisica il BDNF è sintetizzato in quantità rilevanti dal muscolo e dal cervello; inoltre è ben noto che il BDNF sia una proteina fondamentale per regolare il mantenimento, la crescita e la sopravvivenza dei neuroni [19], per l’apprendimento e la memoria [19], e per il controllo del peso corporeo e l’omeostasi energetica [20]. Inoltre, il ruolo svolto da BDNF è differente durante lo sviluppo rispetto all’età adulta [21], e la barriera ematoencefalica è permeabile ad esso in entrambe le direzioni [22].

Negli esseri umani e nei topi, sia a riposo e durante l’esercizio fisico, il cervello contribuisce 70-80% del circolante BDNF; esercizio aumenta il livello di circolante di BDNF da due a tre volte [23] e sia il cervello e muscoli contribuiscono a questo fenomeno.

L’aumento dei livelli circolanti di BDNF hanno un numero di effetti principali, uno dei quali è che i livelli plasmatici di BDNF aumenta notevolmente dopo l’esercizio cronico [24] e questo promuove la neurogenesi influenzando la proliferazione il differenziamento e la sopravvivenza sia in vivo che in vitro delle cellule staminali neurali [25, 26].

Conclusioni

Presi nel loro insieme, questi dati indicano che la mancanza di movimento potrebbe indurre una riduzione circolante di BDNF e conseguentemente indurre una riduzione della proliferazione o della maturazione delle cellule di alcune aree neurogeniche. Un’eccellente lavoro [27] descrive uno studio eseguito sullo Space Shuttle Discovery, in cui è stato dimostrato che l’esposizione di cellule staminali embrionali di topo alla microgravità riduce la loro capacità di differenziare suggerendo che la gravità terrestre è importante per i normali processi differenziativi.

Questi risultati indicano che la mancanza di movimento potrebbe avere effetti importanti sulla neurogenesi, con implicazioni per le capacità cognitive di persone costrette a subire una riduzione della loro attività fisica.

Prospettive future

Sia gli astronauti che i pazienti affetti da patologie che limitano movimento affrontano i medesimi fattori di rischio per quanto riguarda le prestazioni del cervello e/o del muscolo. Poiché le terapie di supporto aumentano le possibilità di sopravvivenza di molti pazienti con capacità di movimento limitate e poiché nel futuro astronauti potrebbero rimanere nello spazio per lunghi periodi di tempo, entrambi questi gruppi rischiano di essere soggetti agli effetti della mancanza di movimento con conseguenze sia muscolari che cognitive.

Daniele Bottai, Ph. D.

University of Milan

Department of Health Science

San Paolo Hospital, Milan

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