Nei pazienti affetti da SMA si ha una carenza della proteina SMN dovuta prevalentemente alla delezione del gene SMN1 e una eventuale compensazione del gene SMN2. Ne consegue che le strategie per tentare di trovare una cura per l’Atrofia Muscolare Spinale debbano essere volte ad aumentare i livelli intracellulari di SMN (che contenga l’esone 7 e che sia trascritto dal gene SMN2), specialmente a livello dei motoneuroni. Per una descrizione delle varie tipologie di Atrofia Muscolare Spinale consulta questa pagina.
Vari approcci in questo senso possono essere utilizzati:
– aumento dei trascritti di SMN2 agendo a livello del suo promotore: tra i composti utilizzati il sodio butirrato si è mostrato in grado di indurre un sorprendente aumento dei livelli di trascritto SMN2 contenente anche l’esone 7, sebbene il suo utilizzo non sia auspicabile in pazienti a causa di problematiche farmacocinetiche. Altre molecole usate sono poi state il sodio 4 fenilbutirrato e l’acido valproico;
– riduzione degli eventi di exonskipping a carico dell’esone 7 del gene SMN2: tra i primi composti che sono stati utilizzati (ancora su modelli animali) troviamo il vanadato di sodio che, utilizzato a una concentrazione di 50 μM per 10-24 ore, determina la massima produzione di trascritto fl-SMN grazie all’induzione di fenomeni di fosforilazione proteica indotti dal vanadato. Effetti simili possono essere riscontrati anche grazie all’azione di inibitori delle istone deacetilasi;
– stabilizzazione della proteina SMN: sono state vagliate circa 47000 molecole chimiche allo scopo di identificare delle molecole capaci di aumentare i livelli di proteina SMN. L’indoprofene, un farmaco antinfiammatorio non steroideo è in grado di aumentare i livelli della proteina SMN del 13% in modelli cellulari di SMA, studi che però non hanno raggiunto ancora la fase di trial clinico. Altri target potrebbero essere i complessi responsabili della degradazione proteica come il proteosoma. A oggi un solo trial clinico su pazienti SMA I è stato condotto utilizzando riluzolo, il quale si è rivelato senza efficacia in questi pazienti. Riguardo ai trial su pazienti SMA 2 e 3, sono stati compiuti 3 trials utilizzando Gabapertina, usando il fattore di rilascio dell’ormone Tireotropina e impiegando il fenil butirrato. Interessante è il trial trophos (Olesoxime) che sembra particolarmente promettente e che terminerà nel 2013.
Un altro fronte di intervento è quello che coinvolge la possibilità di neuroproteggere i motoneuroni e, infine, se le strategie precedenti non sono attuabili, un’ulteriore possibilità consiste nel tentativo di sostituire i neuroni danneggiati.
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