Karolinska Istitute

La degenerazione dei motoneuroni spinali nell’Atrofia Muscolare Spinale (SMA) può essere il risultato diretto di una anormalità nel trasporto e nella morfologia mitocondriale (fonte di energia delle cellule) che causa il conseguente peggioramento della salute dei mitocondri stessi. Queste sono le conclusioni di uno studio condotto da un team internazionale di ricercatori in collaborazione con gli studiosi della “University of Connecticut Health Center” (UConn Health) dal titolo: “Trasporto e morfologia mitocondriale anormale come causa dei primi cambiamenti patologici in modelli umani affetti da SMA” e pubblicato in libera fruibilità sulla rivista “Disease Models & Mechanisms”.

Questa importante scoperta è stata fatta dalla dottoressa Xue-Jun ”June” Li, Ricercatore Senior e Professore Associato di Neuroscienze alla UConn Health. La ricerca della dr.ssa Li è focalizzata alla riproduzione di modelli del processo di degenerazione neuronale tramite cellule staminali nei casi di malattie che affliggono i motoneuroni allo scopo di individuare gli obiettivi da colpire e le potenziali terapie per preservare i motoneuroni e la degenerazione assonale da queste devastanti malattie.

La dr.ssa Li e il suo team hanno utilizzato fibroblasti umani (le cellule più comuni del tessuto connettivo) ottenuti da pazienti affetti da SMA di tipo 1 per costituire linee di cellule staminali da sottoporre a tecniche sperimentali (DNA, isolamento di RNA, PCR, RT-qPCR, Western blot), allo scopo di studiare le dinamiche mitocondriali associate alle mutazioni di SMN che portano alla specifica degenerazione dei motoneuroni spinali nei pazienti affetti da SMA.

Un gruppo di ricercatori della Harvard University e del Karolinska Istitute in Svezia ha individuato il percorso cellulare che porta alla morte specifica dei motoneuroni nell’Atrofia Muscolare Spinale (SMA).

Lo studio intitolato “Genome-wide RNA-Seq. dei motoneuroni umani implicano l’attivazione di uno stress selettivo nei confronti del Reticolo Endoplasmatico (ER) nell’Atrofia Muscolare Spinale” è stato pubblicato sulla rivistaCell Stem Cell.

L’Atrofia Muscolare Spinale (SMA) è una malattia degenerativa genetica che colpisce i motoneuroni del midollo spinale e del basso tronco encefalico, causando debolezza muscolare, atrofia ed eventualmente la morte.

Questa malattia è la principale causa genetica di mortalità infantile e colpisce 1 neonato ogni 6.000/10.000. La SMA è causata da mutazioni del gene SMN1 che conducono alla conseguente riduzione della proteina che permette la sopravvivenza dei motoneuroni (proteina SMN), la quale è presente in tutti i tipi di cellule. Tuttavia, non è ancora chiaro perché la perdita di tale particolare proteina causi la morte specifica dei motoneuroni.

In questo studio, i ricercatori hanno investigato sulle cause che rendono i motoneuroni più suscettibili alla perdita della proteina SMN. Il gruppo di ricercatori ha condotto studi sulle sequenze RNA in motoneuroni purificati ottenuti da cellule staminali pluripotenti indotte (iPSCs) in un gruppo di controllo e un gruppo di pazienti SMA. L’analisi del profilo genetico ha rilevato che i motoneuroni SMA esprimono livelli più elevati di geni che causano apoptosi e stress del reticolo endoplasmatico se comparati ai motoneuroni di controllo. Inoltre, gli autori hanno dimostrato che la perdita della proteina SMN innesca una risposta di stress cellulare specifica e correlata al reticolo endoplasmatico – la risposta a proteine mal ripiegate (Unfolded Protein Response o UPR) – nella popolazione dei motoneuroni. * Questi processi possono condurre alla morte dei motoneuroni stessi in quanto queste cellule sono più suscettibili allo stress del reticolo endoplasmatico rispetto ad altre. I farmaci che inibiscono lo stress del reticolo endoplasmatico aumentano la possibilità di sopravvivenza dei motoneuroni SMA, in quanto modificano il percorso che lo stress del reticolo endoplasmatico compie provocando la morte dei motoneuroni.

Il gruppo di ricercatori ha osservato che in modelli di topi affetti da SMA vi è un incremento dei marcatori di stress del reticolo endoplasmatico (ER) nel loro midollo spinale e che la conservazione dei motoneuroni potrebbe essere realizzata utilizzando degli inibitori dello stress del reticolo endoplasmatico (ER). I topi trattati con tali inibitori, hanno mostrato una riduzione dei marcatori di ER stress nel midollo spinale, un concomitante miglioramento nella sopravvivenza dei motoneuroni spinali, della funzione motoria e un modesto miglioramento della durata di vita. Questi risultati associano direttamente la morte neuronale con l’attivazione dell’ER stress e, più in particolare, con il percorso UPR (la risposta a proteine mal ripiegate).

Alla luce di questi nuovi dati, sembra che gli agenti neuroprotettivi indirizzati al decremento dello stress del reticolo endoplasmatico o all’incremento dei livelli della proteina SMN possano rappresentare una terapia promettente contro la SMA. Tuttavia, questi trattamenti sono insufficienti per alleviare tutti i difetti sistemici causati dalla mancanza della proteina di sopravvivenza dei motoneuroni, così come mostra chiaramente il lieve prolungamento della durata di vita degli animali trattati. Gli autori sottolineano l’importanza di futuri studi sulle disfunzioni SMA in altri tipi di cellule per lo sviluppo di una terapia efficace contro la SMA.

* NdT. Il reticolo endoplasmatico (ER) è la sede della sintesi, del ripiegamento (folding) e delle modificazioni post-traduzionali delle proteine. Solo le proteine correttamente ripiegate e funzionanti possano essere rilasciate dall’ER e raggiungere la loro destinazione finale, mentre le proteine mal ripiegate o non funzionanti sono trattenute nel ER e, in seguito, indirizzate verso la degradazione.
Alcuni stimoli sono in grado di modificare la capacità del folding del ER, e ciò porta all’accumulo delle proteine mal ripiegate nel lume del reticolo stesso, una condizione tossica per le cellule che viene definita stress del reticolo endoplasmatico.
Allo scopo di combattere gli effetti deleteri associati allo stress del ER, le cellule hanno evoluto diverse strategie protettive, le quali sono state collettivamente incluse nel processo denominato Unfolded Protein Response (UPR).
L’UPR inizialmente favorisce la sopravvivenza cellulare per consentire l’eliminazione delle proteine mal ripiegate accumulate all’interno del ER con conseguente ripristino del normale funzionamento del reticolo stesso. Tuttavia se l’aggregazione delle proteine è persistente e lo stress non può essere risolto, l’UPR induce l’arresto del ciclo cellulare e successivamente, l’apoptosi.

Traduzione a cura di Cristiano Vaghi

Fonte:smanewstoday.com

RIPRODUZIONE RISERVATA