Zolgensma: alcuni chiarimenti

In questi ultimi giorni sono apparse molte notizie sui giornali di una terapia “salvavita” sulla SMA. Come ASAMSI teniamo a fare chiarezza sulla questione. Si tratta di Zolgensma, sviluppata da AveXis, una terapia genica approvata il 19 Maggio del 2020 da parte di EMA, Agenzia Europea del Farmaco. La terapia si basa sulla somministrazione endovenosa … Leggi tutto

Istanza di approvazione di AveXis per la terapia genica della SMA I

AveXis, Inc., una società di Novartis, il 18 ottobre 2018 ha annunciato di aver richiesto alla FDA l’approvazione di AVXS-101, una terapia genica che sostituisce il gene per la sopravvivenza del motoneurone 1 (SMN1) mancante o mutato in individui con SMA. Questa prima richiesta riguarda la somministrazione endovenosa (IV) della terapia genica. Sulla base di … Leggi tutto

AveXis annuncia programma esteso di sviluppo clinico per AVXS-101 nella SMA

L’azienda intende estendere la sperimentazione di AVXS-101 in ulteriori gruppi SMA, che includono individui pre-sintomatici e pazienti SMA di tipo 2 e 3 “post-pediatrici”. AveXis Inc. ha fornito una panoramica sul programma esteso di sviluppo clinico per AVXS-101, il principale candidato dell’azienda per il trattamento dell’atrofia muscolare spinale (SMA). In aggiunta allo studio pilota in … Leggi tutto

Terapia genica di AveXis sempre più vicina allo studio pilota sulla SMA I

AveXis sta lavorando con la FDA (Food And Drug Administration) americana per superare gli ultimi ostacoli normativi prima di iniziare lo studio pilota di AVXS–101 per il trattamento dell’Atrofia Muscolare Spinale di tipo I, nel corso del 2017. AVXS-101 è una terapia genica per la SMA che ha dato risultati molto promettenti nel trattamento della … Leggi tutto

Terapia genica: al via il trial clinico

AVEXIS ha annunciato che il trial clinico pilota della terapia genica con il candidato AVXS-101 per la SMA di tipo 1 arruolerà circa 20 pazienti che saranno collocati in un singolo braccio, e che l’effetto della terapia sarà comparato con la storia naturale della malattia. La FDA ha accettato la progettazione di questo studio pilota … Leggi tutto

Buone notizie per la SMA

Buone notizie per tutte le persone con atrofia muscolare spinale: la sperimentazione con Nusinersen (ex Isis Smn rx), condotta in numerosi centri d’eccellenza in tutto il mondo, Italia compresa, ha dato risultati così positivi da far dichiarare alla casa farmaceutica Biogen di voler mettere a disposizione al più presto il farmaco per i bambini affetti dalla … Leggi tutto

Notizie incoraggianti dallo studio della terapia genica per la SMA I

AveXis ha presentato una positiva, seppur temporanea, analisi dei dati provenienti dal suo studio, ancora in corso, di fase 1 su AVXS-101 per il trattamento dell’atrofia muscolare spinale (SMA) di tipo 1. La presentazione è stata tenuta da Jerry Mendell, direttore del Centro di Terapia Genica dell’Istituto di Ricerca situato presso il Nationwide Children’s Hospital, in occasione del recente 19th Annual Meeting of the American Society of Gene & Cell Therapy svoltosi a Washington D.C.

Il trial clinico ha arruolato 15 pazienti, diagnosticati prima dei sei mesi di età, con due copie del gene di backup SMN2. Gli outcomes principali sono stati focalizzati sulla sicurezza e sulla tollerabilità, mentre esiti di misurazioni secondarie si sono concentrate sull’efficacia, valutata come tempo intercorrente tra la nascita e il sopraggiungere di un “evento”, quale la morte o la necessità di supporto per la ventilazione polmonare per almeno 16 ore al giorno e per 14 giorni consecutivi. Le valutazioni dei risultati d’indagine includevano test di funzionalità motoria da confrontare con vari e riconosciuti test standard, incluso il Children’s Hospital of Philadelphia Infant Test of Neuromuscolar Disorders (CHOP-INTEND) sviluppato per misurare le capacità motorie delle persone affette da SMA di tipo 1. I pazienti sono stati divisi in due coorti: 3 di essi, di età compresa tra 6 e 7 mesi al momento della somministrazione, hanno ricevuto una dose bassa di 6,7 x 10^13 vg / kg (coorte 1), mentre i restanti 12, di età compresa tra 1 e 8 mesi al momento della somministrazione, hanno ricevuto 2,0 x 10^ 14 vg / kg (coorte 2).

In base all’analisi, AVXS-101 continua a dimostrare un profilo di sicurezza e tollerabilità favorevoli. Nessun paziente, sia della coorte a basso dosaggio che della coorte a dosaggio raccomandato, ha avuto un “evento”. Inoltre, il punteggio medio delle funzioni motorie è continuamente aumentato, e due bambini hanno raggiunto quella che può essere considerata come una normale funzione motoria. Sono stati osservati aumenti medi di 8,7 e 19,2 punti nelle misurazioni CHOP-INTEND rispettivamente per la coorte 1 e la coorte 2. All’interno della coorte 2, 9 pazienti su 12 (75%) hanno raggiunto un punteggio di almeno 40 punti e 7 pazienti su 12 (58%) hanno raggiunto un punteggio di almeno 50 punti.

“Dato il decorso piuttosto rapido e devastante della malattia nei casi di SMA di tipo 1, è molto incoraggiante vedere che tutti i pazienti, appartenenti ad entrambe le coorti di dosaggio, non hanno raggiunto nessun “evento”, e che tutti i pazienti hanno mostrato miglioramenti importanti mantenendosi ben al di sopra del livello di base delle funzioni motorie, dopo la somministrazione di AVXS-101”. Il Dr. Mendell ha detto in un comunicato stampa. “Inoltre, i nuovi dati presentati oggi sembrano indicare che AVXS-101 può avere un impatto positivo sia sul supporto polmonare che su quello nutrizionale dei pazienti partecipanti allo studio e affetti da SMA di tipo 1, e ciò può essere considerato un impatto a vantaggio di una sopravvivenza generale”.

AVXS-101 è candidato a divenire l’unico trattamento certificato di terapia genica a somministrazione unica endovenosa per la SMA di tipo 1 e, secondo volere della società, è l’unica terapia genica in fase di studio clinico per la cura della SMA.

Traduzione a cura di Cristiano Vaghi per ASAMSI

Fonte: smanewstoday.com

Aggiornamenti sulla sperimentazione clinica di AveXis per la SMA di tipo I

L’Atrofia Muscolare Spinale (SMA) è una malattia genetica che causa un progressivo deperimento muscolare (atrofia), priva gli ammalati della forza fisica e conduce a difficoltà motorie a causa del suo effetto sulle cellule nervose motorie del midollo spinale. La SMA, in molti casi, si traduce in perdita della capacità di camminare, mangiare o respirare ed è la prima causa genetica di morte infantile in tutto il mondo e la seconda malattia ereditaria autosomica e recessiva più comune.

La malattia è causata dalla mutazione o dal malfunzionamento del gene 1 di sopravvivenza del motoneurone (SMN1) sul 5° cromosoma. Nelle persone sane l’SMN1 produce la proteina SMN, che è ampiamente presente nelle cellule nervose motorie, le cellule eucariotiche fondamentali per la funzione nervosa e il controllo muscolare. In assenza di proteina SMN, le cellule nervose motorie perdono la loro capacità di funzionare correttamente e alla fine muoiono, causando una progressiva e spesso fatale debilitazione, debolezza muscolare, e difficoltà a svolgere le funzioni vitali di base come la respirazione e la deglutizione.

Nella SMA, la gravità della malattia viene determinata dal numero di copie del gene SMN2, una variante modificata del gene SMN1 che conserva alcune funzionalità. Un gene SMN1 mutato e nessuna copia del gene SMN2 risulterà letale a livello embrionale.

Ad oggi non esistono terapie approvate per la SMA e la terapia farmacologica attuale si è rivelata inefficace nello stabilizzare o invertire il processo della malattia. Di conseguenza, il trattamento per i pazienti SMA è semplicemente di supporto e palliativo.

Tuttavia, AveXis, un’azienda con sede a Dallas specializzata nello sviluppo di studi clinici per terapie geniche, sta lavorando per cambiare la situazione. Ristrutturata nel 2013, AveXis è una società molto particolare nel suo genere in quanto è stata concepita per creare alleanze e collaborazioni accademiche e industriali per lo sviluppo di trattamenti per malattie “rare/orphan”, e la SMA rappresenta il primo obiettivo dell’azienda. AveXis e altre aziende biotecnologiche stanno conducendo ricerche e sviluppando trattamenti per la SMA che includono la terapia genica, la terapia con le cellule staminali, la sovraespressione del gene SMN2, lo splicing di SMN2 e la stabilizzazione della proteina SMN. Sono in corso diversi trials clinici per lo sviluppo di terapie atte a inibire la progressione della SMA, principalmente per il tipo I e i tipi 2 e 3 della malattia. La terapia biologico-genetica di AveXis per la SMA ha come nome in codice interno “cariSMA”.

AveXis sta collaborando con i principali centri europei di ricerca medica del Regno Unito e della Francia per comprendere i percorsi finanziari e normativi necessari per avviare una sperimentazione speculare di cariSMA in Europa nel 2015/2016. La società sta inoltre estendendo la sua collaborazione con fondazioni nazionali e internazionali e con gruppi di difesa e supporto dei pazienti per aumentare la consapevolezza generale dei loro studi clinici.

Inoltre, AveXis sta lanciando il suo programma C.A.N. (Contact All Neurologists) – una nuova iniziativa per “Contattare tutti i Neurologi” al fine di aumentare la conoscenza in merito alle attuali o future sperimentazioni cliniche per la SMA e informare i neurologi su come potranno in futuro aiutare a reclutare pazienti per la sperimentazione clinica sulla SMA.

Aggiornamenti sulla sperimentazione clinica di AveXis per la SMA di tipo I

L’approccio di cariSMA (scAAV9.CB.SMN) è quello di introdurre copie pienamente funzionanti di un gene SMN, destinate a integrare la produzione di proteina SMN del corpo. Un aspetto particolarmente affascinante della terapia di trasferimento genico cariSMA di AveXis è che essa “chiede un passaggio”, per così dire, a un piccolo virus – essenzialmente sfruttando un virus per fornire il farmaco. CariSMA utilizza un virus che non causa malattie (AAV9) per trasferire ai pazienti il gene SMN funzionale. In studi preclinici, AAV9 è stato visto attraversare la barriera emato-encefalica, fornendo SMN ai motoneuroni e migliorando significativamente la sopravvivenza e la funzionalità motoria in un modello animale affetto da SMA.

Secondo AveXis, il gene SMN introdotto permane nelle cellule in una forma episomiale o extracromosomica, il ché significa che esso non si integrerà nel genoma della cellula. La cellula comincerà a produrre continuamente la proteina SMN dalle nuove copie del gene SMN.

La fase 1 del trial clinico di trasferimento genico per la SMA di tipo I di AveXis, denominato cariSMA è in corso presso il Nationwide Children’s Hospital di Columbus, Ohio, il quale ha ricevuto l’approvazione IND (Investigational New Drug) e la designazione “Fast Track” (“Percorso Rapido”) da parte della FDA (Food and Drug Administration’s) nel mese di settembre 2013, e la designazione di “Orphan Drug” (Farmaco Orfano) lo scorso ottobre. La designazione “Fast Track” comporta una sorta di sollecitazione del processo di revisione e approvazione del farmaco e ciò comporta che la FDA può accelerare la revisione e lo sviluppo di cariSMA. La designazione “Orphan Drug” è concessa dalla FDA ai farmaci destinati a trattare malattie rare o condizioni che colpiscono meno di 200.000 persone negli Stati Uniti. Vi sono tra i 25.000 e i 50.000 pazienti SMA negli Stati Uniti, Europa e Giappone.

Lo scopo della fase 1-2 (Numero di Identificazione Governativa del trial clinico: NCT02122952) di questo studio “single-site” (condotto da un unico gruppo di ricerca) e “dose escalation” (vengono somministrati differenti dosaggi del farmaco per stabilirne quello ottimale) è di valutare la sicurezza e l’efficacia del trasferimento genico nella SMA di tipo I. Ai pazienti SMA partecipanti viene somministrata una singola infusione virale endovenosa seguita da un attento monitoraggio per eventuali effetti collaterali; seguono visite ambulatoriali di follow-up a intervalli settimanali per le prime 3 settimane e, successivamente, visite mensili fino alla conclusione del periodo biennale di studio. Saranno definiti degli endpoints di sicurezza in cui si valuteranno gli esami del sangue, del siero sanguigno, delle urine, della risposta immunologica all’rAAV9 e a SMN, così come si valuteranno i sintomi osservati e gli storici dei pazienti. Il tempo che intercorre dalla nascita all’uso di dispositivi per l’assistenza respiratoria o alla morte saranno utilizzati come misure secondarie di efficacia. Ulteriori valutazioni esplorative includeranno la conduzione nervosa e le analisi della situazione muscolare. La fase attiva di questo studio si estenderà per i 2 anni successivi all’infusione, dopo i quali ai pazienti sarà richiesto di sottoporsi a un ulteriore programma di monitoraggio nel quale si continueranno a raccogliere i dati derivanti da esami annuali standard per ulteriori 15 anni e si continueranno a osservare i progressi della sperimentazione.

Il Ricercatore Principale è Jerry R. Mendell, Direttore del Centro di Terapia Genica dell’Istituto di Ricerca presso il Nationwide Children’s Hospital. Il Dr. Mendell ha più di 35 anni di esperienza nella sperimentazione clinica. Il primo paziente è stato arruolato e gli sono state iniettate, con successo, circa 400.000 miliardi di particelle virali contenenti il transgene SMN. Il tutto è avvenuto al Nationwide Children’s Hospital il 13 maggio 2014, e la data stimata di completamento della sperimentazione è giugno 2017.

AveXis ha annunciato di recente la modifica del disegno attuale della sperimentazione con l’aggiunta di un terzo gruppo (coorte) di partecipanti che riceverà un dosaggio medio – prendendo così le distanze dal disegno originario che prevedeva 2 gruppi (coorti) di partecipanti.

“Siamo anche sulla buona strada per iniziare un trial con somministrazione intratecale nella prima metà del 2015 e stiamo seriamente pensando di iniziare un ulteriore trial per il trattamento dei pazienti con SMA 2 verso la fine del 2015 o nel 2016” ha detto Allan Kaspar, Direttore Scientifico di AveXis.

Questo trial sta attualmente reclutando i partecipanti: l’arruolamento prevede 9 soggetti. I soggetti reclutati devono avere massimo 9 mesi alla data dell’infusione del vettore ed essere affetti da SMA di tipo I come definito dalle seguenti caratteristiche:

  •    Mutazioni bi-alleliche del gene SMN1 (delezione o mutazione puntiforme) con 2 copie di SMN2 (non di più e non di meno).
  •    Insorgenza della malattia nei primi 6 mesi di vita.
  •    Ipotonia riscontrata da valutazione clinica, ritardo nelle abilità motorie, scarso controllo della testa, postura delle spalle rotonda e ipermobilità delle articolazioni.

I criteri di esclusione sono:

–  Infezioni virali attive (incluso AIDS o sierologia positiva per l’epatite B o C)
–   Uso di supporto ventilatorio invasivo (tracheotomia con pressione positiva), o pulsossimetria con saturazione minore del 95%. I pazienti possono essere collegati al supporto ventilatorio non invasivo per meno di 16 ore al giorno, a discrezione del proprio medico o del personale di ricerca.
–   Le malattie concomitanti che, a giudizio del Ricercatore Principale creano inutili rischi per il trasferimento genico.
 –  L’uso concomitante di uno qualsiasi dei seguenti farmaci: farmaci per il trattamento di miopatie o neuropatie; agenti utilizzati per trattare il diabete mellito; terapia immunosoppressiva in corso; terapia immunosoppressiva conclusa meno di 3 mesi prima dell’inizio del trial (ad esempio: corticosteroidi, ciclosporina, tacrolimus, metotressato, ciclofosfamide, immunoglobuline per via endovenosa, rituximab).
 –  I pazienti con anticorpi anti-AAV9, titoli anticorpali in proporzione maggiore a 1:50 come determinato dal test ELISA ad immunodosaggio vincolante.
 –  Valori di laboratorio anormali considerati clinicamente significativi (GGT>3xULN, bilirubina 3.0 mg / dl, creatinina 1,8 mg / dl, Hgb<8 o >18 g / dl, WBC>20,000 al CMM)
 –  La partecipazione recente ad un trial clinico per il trattamento della SMA che, a giudizio del Ricercatore Principale, potrebbe creare inutili rischi per il trasferimento genico.
 –  La famiglia non vuole rivelare la partecipazione alla sperimentazione del paziente al medico di base o ad altri professionisti o strutture del settore sanitario.
 –  Pazienti con segni di disfagia, basati su un test di deglutizione, e non disposti a utilizzare un metodo alternativo per l’alimentazione orale.

Traduzione a cura di Cristiano Vaghi per ASAMSI

Fonte: smanewstoday.com

Aggiornamenti sugli studi in corso per la SMA

Dal sito Cure SMA ci arriva un aggiornamento sugli studi in corso per la SMA. Attualmente sono attivi 18 programmi, di cui 7 hanno già raggiunto il livello di trial clinico.

I due studi in fase più avanzata sono quelli delle case farmaceutiche ISIS e Roche, che hanno raggiunto rispettivamente le fasi 3 e 2 della sperimentazione clinica. Altri interessanti studi che hanno superato la fase 1 della sperimentazione clinica sono quelli di terapia genica proposta dalla società biotecnologica AveXis, del candidato farmaco RO6885247 della casa farmaceutica Roche (ex PTC) e della molecola LMI070 della compagnia farmaceutica svizzera Novartis.

L’entusiasmo per questi traguardi è molto, e l’obiettivo finale è sempre più vicino!

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Michela Policella

Fonte:curesma.org