Trophos risultati intermedi positivi

Trophos annuncia risultati intermedi positivi nello studio pilota del farmaco olesoxime per l’Atrofia Muscolare Spinale.
I risultati definitivi sono attesi per la fine del 2013.

Marsiglia, Francia, 27 febbraio 2013 – La società farmaceutica Trophos SA annuncia il completamento delle analisi intermedie sull’efficacia dello studio pilota del farmaco olesoxime su una rara patologia neurodegenerativa, l’Atrofia Muscolare Spinale (SMA).
Il Comitato indipendente per il Monitoraggio dei Dati (DMC) ha rendicontato gli effetti del trattamento ad un anno di distanza dall’inizio dello studio per quanto concerne le misure di efficacia primarie (i cambiamenti nella funzione motoria utilizzando la scala MFM), oltre a ulteriori esami come l’elettrocardiogramma, periodici test di laboratorio, parametri emostatici e eventi avversi per tutti i partecipanti. Sulla base dei criteri di interruzione del trial definiti nel protocollo e le norme di sicurezza correlate al trattamento con olesoxime, la raccomandazione è quella di continuare lo studio come già pianificato.

Come da protocollo è stata condotta un’analisi intermedia dell’efficacia su tutti i partecipanti dopo un anno di trattamento. Per il trial sono stati reclutati più di 160 pazienti tra i mesi di ottobre 2000 e settembre 2011. Seguendo le raccomandazioni della DMC lo studio continuerà fino a quando tutti i partecipanti saranno stati trattati per due anni; l’ultimo paziente della lista terminerà la sperimentazione nel settembre 2013. I risultati finali sono attesi per la fine del 2013.

“Il benestare della DMC per il proseguimento del trial, basato sulle analisi intermedie di questa cura innovativa per la SMA, è un’ottima notizia in questa fase. Abbiamo confermato la sicurezza del trattamento con olesoxime e adesso possiamo guardare avanti al completamento di due anni di trattamento per valutare l’efficacia nei pazienti SMA,” dice Rebecca Pruss, direttore scientifico presso Trophos. “La SMA è una malattia neuromuscolare progressiva e invalidante. C’è urgentemente bisogno di un trattamento per rallentare o prevenire la perdita delle funzioni neuromuscolari nei pazienti SMA. Lo studio con olesoxime è stato condotto fino a questo punto con successo grazie ad un enorme impegno di pazienti e medici allo scopo di trovare un trattamento per la SMA. Crediamo che i risultati che avremmo a fine 2013 potranno essere un momento storico nella scoperta di un trattamento per la SMA.”

“La raccomandazione della DMC a procedere conferma che olesoxime è una molecola sicura e non vediamo l’ora di analizzare rapidamente i risultati di efficacia dello studio dopo aver raggiunto la conclusione prevista,” ha detto il ricercatore principale, il dottor Enrico Bertini. “Altri dati interessanti che sicuramente emergeranno dai risultati di questo studio saranno correlati ai dati ottenuti dallo studio dei biomarcatori molecolari e anche all’attendibilità, alla variabilità e alla validità dei dati elettrofisiologici che sono stati raccolti longitudinalmente dai pazienti. Tutte le informazioni ottenute da questo studio saranno molto utili per le future sperimentazioni cliniche multicentriche sulla SMA. Nel frattempo speriamo che olesoxime abbia un effetto terapeutico sulla storia naturale della SMA”.
 
Traduzione a cura di Michela Policella

Fonte: www.trophos.com

 

Sperimentazione terapia genica

Il NIH Recombinant Advisory Committee (RAC) ha approvato la sperimentazione su neonati SMA con terapia genica per via sistemica AAV9-SMN. Il programma di terapia genica è stato presentato dal team del dott. Kaspar al Nationwide Children’s Hospital. Nel 2013 il team presenterà inoltre un IND alla FDA per l’autorizzazione all’inizio dei test clinici sull’uomo.

Il trial proposto coinvolgerà neonati fino a sei mesi di età, non dipendenti dalla ventilazione e con una diagnosi confermata di SMA di tipo I. Un totale di 6-10 pazienti saranno arruolati per un periodo di tempo.
Una nuova parte del progetto del dott. Kaspar è stata recentemente finanziata dalla FSMA per l’applicazione della terapia genica su bambini SMA di età superiore, oltre ai neonati. “L’approccio diretto al sistema nervoso centrale apre la possibilità per il trattamento di pazienti più anziani e più grandi. Siamo molto eccitati dai nostri dati, così come dai dati di altri gruppi, sulle potenzialità di questo approccio per aumentare i livelli di SMN”, ha dichiarato il dott. Brian Kaspar, professore associato e ricercatore principale presso l’Istituto di Ricerca del Nationwide Children’s Hospital, Ohio State University.

L’approvazione del comitato RAC è solo uno dei diversi passaggi normativi che devono essere completati per iniziare un trial di terapia genica umana. Il secondo è la presentazione di un Investigational New Drug o IND alla FDA. Un IND è una richiesta per iniziare studi clinici sull’uomo all’agenzia governativa degli Stati Uniti chiamata FDA, che per legge sovrintende la ricerca farmacologica.

Come il RAC, la FDA richiede di vedere tutti i dati che sono stati raccolti sul programma. Vengono richiesti dati su: 1) efficacia (prova che il farmaco funziona su animali o modelli cellulari della malattia), 2) biodistribuzione (dove il farmaco arriva nel corpo), 3) studi sulla sicurezza animale (tipicamente 6-9 mesi di esposizione al farmaco), e 4) processo di produzione. Un IND può essere lungo migliaia di pagine e dopo la sua presentazione la FDA ha 30 giorni di tempo per rispondere.

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Studio sulla causa della SMA

I risultati di uno studio su modello animale condotto da scienziati del Centro Motor Neuron presso la Columbia University Medical Center di New York suggeriscono che l’Atrofia Muscolare spinale, comunemente ritenuta una malattia delle cellule nervose chiamate motoneuroni, potrebbe derivare invece dalla disfunzione dei circuiti motori (reti costituite da diversi tipi di neuroni specializzati che coordinano i movimenti muscolari).

Nei circuiti motori, neuroni sensoriali specializzati chiamati neuroni propriocettivi raccolgono e trasmettono informazioni al midollo spinale e al cervello sulla posizione del corpo nello spazio. Il sistema nervoso centrale elabora quindi i dati e invia i segnali appropriati, anche tramite interneuroni, ai neuroni motori, che a loro volta stimolano il movimento dei muscoli.

In uno studio condotto dal dott. Brian McCabe, assistente professore di patologia e biologia cellulare e neuroscienze presso il Motor Neuron Center, i ricercatori hanno dimostrato che la SMA ha origine nei neuroni propriocettivi e interneuroni, che poi causano il malfunzionamento dei motoneuroni.

Le mutazioni del gene SMN1 sono la causa di fondo della SMA negli esseri umani. Lo studio del dott. McCabe è stato condotto sui moscerini della frutta, geneticamente modificati in modo che ogni loro cellula abbia una copia difettosa del gene SMN1. I geni difettosi SMN1 generano insufficienti livelli di proteina SMN nelle cellule delle mosche, con conseguente riduzione della massa muscolare e della funzione motoria. Quando i ricercatori hanno immesso copie completamente funzionali del gene SMN1 nei neuroni motori delle mosche o nelle cellule muscolari, non si è riscontrato alcun miglioramento. Soltanto quando SMN1 è stato restituito ai neuroni propriocettivi e agli interneuroni, finalmente la massa muscolare e la funzione motoria sono stati ripristinati.

In ulteriori esperimenti, il team del dott. McCabe ha dimostrato che nei moscerini della frutta con il difetto SMN1, i neuroni propriocettivi e interneuroni non producono abbastanza neurotrasmettitori. Bloccando i canali del potassio delle mosche, sia geneticamente che attraverso l’uso di farmaci, si è avuto un aumento dell’attività neurotrasmettitoria, con conseguente miglioramento della funzione motoria e della massa muscolare (i canali del potassio svolgono un ruolo cruciale nella contrazione muscolare).
Sulla base di questi risultati, il SMA Clinical Research Center presso il Columbia University Medical Center ha lanciato un trial clinico di fase 2-3 con il farmaco dalfampridina su pazienti affetti da SMA (la dalfampridina è un potassio antagonista ed è commercializzata con il nome di AMPYRA per il trattamento della sclerosi multipla). Lo studio è stato progettato per valutare se AMPYRA possa migliorare la capacità di camminare e la resistenza in adulti con SMA di tipo 3.
“E’ improbabile che questo farmaco rappresenti una cura per la SMA”, ha affermato il dott. McCabe in un comunicato stampa, “ma speriamo che produca un reale beneficio per i pazienti”.

In un secondo studio, condotto dal ricercatore Livio Pellizzoni, assistente professore di patologia e biologia cellulare presso il Centro Motor Neuron, gli scienziati hanno dimostrato che la perdita della proteina SMN nelle cellule altera lo splicing dell’RNA, un fondamentale processo cellulare necessario per tradurre le istruzioni genetiche in proteine. Tra gli altri effetti, lo splicing alterato provoca una riduzione dell’attività di un gene appena identificato che i ricercatori hanno chiamato stasimon, che a sua volta interrompe i circuiti motori. I ricercatori hanno dimostrato che l’aumento dell’attività del gene stasimon potrebbe correggere alcuni aspetti della disfunzione motoria in modelli SMA.

I risultati forniscono un collegamento diretto tra la perdita di attività del gene SMN1, lo splicing difettoso del gene stasimon e la disfunzione dei circuiti motori. Inoltre suggeriscono che il gene stasimon possa servire quale nuovo bersaglio terapeutico nella lotta contro la SMA. Link: www.ricercasma.it

Repligen inizia un trial di fase 1b

Repligen Corporation ha avviato uno studio clinico di fase 1b con RG3039, farmaco candidato per il potenziale trattamento dell’Atrofia Muscolare Spinale. L’obiettivo principale dello studio è la valutazione ulteriore della farmacocinetica e della sicurezza del farmaco, somministrato in dosi multiple a volontari sani.

Questa sperimentazione di fase 1b è uno studio in doppio cieco, controllato con placebo, in dose multipla crescente, e sarà condotto presso la Clinica Jasper a Kalamazoo, Michigan. Secondo il protocollo di studio, ciascuno dei 32 volontari adulti sani sarà randomizzato a ricevere dosi orali crescenti sia di RG3039 che di placebo. All’interno di ciascuna delle quattro coorti di dose, sei soggetti saranno esposti a dosi orali di RG3039 e due soggetti a placebo (rapporto 3 a 1) per 28 giorni.

Gli obiettivi secondari dello studio sono quelli di correlare la farmacocinetica del farmaco con un pannello di biomarcatori molecolari, e di determinare le concentrazioni plasmatiche di inibitori RG3039 per l’enzima bersaglio DcpS. E’ nelle aspettative della società che i risultati cumulativi degli studi di fase 1 possano favorire l’approccio e la progettazione di un futuro studio di efficacia di RG3039 nei pazienti SMA. L’avvio di questo studio di fase 1b segue il completamento di una sperimentazione di fase 1a, all’inizio di quest’anno. Si è trattato di uno studio in cieco, a dose singola ascendente di RG3039 somministrato a 32 volontari sani.

I risultati positivi di questo studio a dose singola sono stati presentati al Meeting Annuale della American Academy of Neurology nel mese di aprile 2012. Tali risultati hanno dimostrato che RG3039 è stato ben tollerato anche a livelli plasmatici superiori a quelli in cui DcpS è stato completamente inibito. I dati mostrano che l’esposizione al farmaco ha comportato un’inibizione superiore al 90% dell’enzima bersaglio DcpS in cellule del sangue periferico per 48 ore.

RG3039 è un inibitore biodisponibile per via orale di un enzima per il trattamento dell’RNA chiamato DcpS. RG3039 ha dimostrato di aumentare la produzione della proteina SMN in cellule derivate da pazienti. Inoltre RG3039 ha dimostrato di migliorare la patologia del motoneurone, la mobilità e la durata della vita in modelli animali SMA.

“Il completamento di questa fase del programma di sviluppo clinico di RG3039 in volontari sani, in caso di successo, fornirà le basi necessarie per gli studi più avanzati che coinvolgeranno pazienti SMA, pazienti che hanno urgente bisogno di un trattamento per questa devastante malattia”, ha dichiarato il dott. Walter Herlihy, Presidente di Repligen Corporation. “Apprezziamo il supporto dei nostri collaboratori nella conduzione di questo studio di fase 1b e siamo ansiosi di condividerne i risultati”.

Un nuovo studio per ISIS-SMN Rx

Isis Pharmaceuticals ha avviato un nuovo studio per valutare la sicurezza, la tollerabilità e il dosaggio del farmaco ISIS-SMN Rx, somministrato intratecalmente a 24 pazienti affetti da SMA. Questo studio fa seguito ad un precedente studio di sicurezza a dose singola completato all’inizio di quest’anno.

Questo secondo trial permetterà di valutare la sicurezza, la tollerabilità e la farmacocinetica per dosi crescenti di ISIS-SMNRx somministrato direttamente nel fluido cerebrospinale due o tre volte per tutta la durata dei test, prevista di 36 settimane, in 24 pazienti con atrofia muscolare spinale. Tre livelli di dosaggio saranno valutati in sequenza. Ogni livello sarà studiato in una coorte di 8 pazienti, ciascuno dei quali riceverà il principio attivo. Il dato principale dei test riguarderà il numero di partecipanti seguiti per tutta la durata dello studio che presenteranno eventi avversi. Il dato secondario riguarderà la misura dei livelli del farmaco nel plasma e nel fluido cerebrospinale.

L’approccio terapeutico antisenso di Isis per la SMA implica l’uso di una breve struttura chimica, chiamata farmaco antisenso, destinata ad aumentare la produzione della proteina SMN, carente nei pazienti SMA e associata alla normale funzione motoria. SMN2 è un gene strettamente correlato che normalmente produce una forma troncata e poco funzionale della proteina SMN. Isis ha progettato il suo farmaco antisenso in modo da legarsi all’RNA SMN2, controllando la produzione di proteina SMN. Usando questo approccio, Isis spera di fornire benefici terapeutici ai pazienti affetti da SMA.

Columbia University Medical Center e University of Utah School of Medicine stanno già reclutando candidati di sesso maschile e femminile di età compresa tra 2 e 15 anni con segni clinici attribuibili ad atrofia muscolare spinale. I dettagli di questo studio possono essere trovati sul sitoClinical Trials.

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