Uno studio preliminare sui topi ha suggerito che la perdita della proteina per la sopravvivenza del motoneurone (SMN) nei muscoli può contribuire direttamente allo sviluppo dell’atrofia muscolare spinale (SMA), oltre alla sua mancanza nei motoneuroni.
È stato sufficiente abbassare i livelli di SMN esclusivamente nei muscoli per causare sintomi simili alla SMA e morte prematura nei topi, con gravità dipendente dal numero di copie del gene SMN2.
Una terapia ottimale per la SMA, hanno affermato i ricercatori, dovrebbe mirare a ripristinare la proteinaSMN non solo nel sistema nervoso ma anche nel muscolo scheletrico.
Lo studio “Muscle-specific SMN reduction reveals motor neuron–independent disease in spinal muscular atrophy models” è stato pubblicato sul Journal of Clinical Investigation.
I tipi più comuni di SMA (0, 1, 2, 3 e 4) sono causati da mutazioni del gene SMN1 e sono caratterizzati da una perdita di motoneuroni, le cellule nervose che controllano i muscoli volontari. Ciò porta a una progressiva debolezza muscolare e deperimento muscolare (atrofia), che influisce sulle abilità di base come sedersi, camminare, deglutire e respirare.
Il gene SMN1 fornisce istruzioni per produrre la proteina SMN. Generalmente le persone con SMA producono solo livelli scarsi di proteina e questa carenza, in particolare la sua perdita nelle cellule nervose motorie, è considerata la causa principale della malattia.
Ma la proteina SMN è prodotta in diversi tipi di cellule in tutto il corpo e svolge ruoli multipli e fondamentali. Una delle sue funzioni più importanti è quella di aiutare l’assemblaggio del macchinario (spliceosoma) necessario per l’elaborazione delle molecole di RNA messaggero (mRNA), che servono da schemi genetici per la produzione delle proteine. Questo è un processo che può influenzare una vasta gamma di proteine e le loro funzioni all’interno delle cellule.
SMN svolge anche un ruolo nello sviluppo di particolari escrescenze specializzate nelle cellule nervose deputate alla comunicazione tra i neuroni e i muscoli.
Fino a qualche tempo fa si pensava che la carenza di SMN causasse esclusivamente la morte selettiva dei motoneuroni, ma numerosi studi recentemente hanno contestato tale nozione, indicando che la SMA può essere una malattia multisistemica che colpisce tipi di cellule e tessuti diversi dai motoneuroni e che va oltre il sistema nervoso centrale (SNC, cervello e midollo spinale).
Data la varietà delle funzioni di SMN e la sua diffusa presenza nel corpo, si discute se i sintomi e i segni della SMA derivino unicamente dalla perdita dei motoneuroni o se derivino da effetti più ampi.
I ricercatori del Columbia University Medical Center hanno deciso di approfondire questo dibattito. In particolare hanno voluto comprendere gli effetti di bassi livelli di SMN sui muscoli scheletrici o controllati volontariamente.
“Che le cellule del sistema nervoso centrale e, in particolare, i motoneuroni spinali siano particolarmente vulnerabili a livelli bassi di SMN, e quindi debbano esprimere una quantità di SMN adeguata per contrastare l’insorgenza della malattia, è ampiamente accettato”, hanno scritto gli scienziati. “Queste cellule sono efficacemente colpite dalla somministrazione intratecale [midollo spinale] di agenti in grado di ripristinare livelli adeguati di SMN come Spinraza. … Tuttavia, permangono domande persistenti sulla consegna intratecale limitata del farmaco e sugli effetti a lungo termine della privazione di quantità adeguate di SMN alla periferia.”
Per fare ciò, hanno usato un modello murino geneticamente progettato per inattivare selettivamente la produzione di proteina SMN solo nei muscoli scheletrici e imitare una grave forma di SMA.
Questi topi portavano anche una o due copie di SMN2, un gene correlato a SMN1 che può produrre una piccola quantità di proteina SMN funzionante. La quantità di copie di questo gene è direttamente correlata alla gravità della malattia (più copie, meno grave).
I ricercatori hanno osservato che bassi livelli di SMN erano “profondamente dannosi” per l’arto e i muscoli respiratori degli animali.
L’insorgenza della malattia è stata rapida nei topi con una singola copia del gene SMN2, portando a degenerazione muscolare, disabilità motoria e respiratoria entro pochi giorni dalla nascita e durata della vita ridotta.
“Concludiamo che i mutanti [se] hanno espresso circa il 25% della proteina SMN rispetto ai topi WT [tipo selvaggio; normale] e che il fenotipo della malattia osservato è stato in effetti una conseguenza della riduzione selettiva della proteina nel tessuto muscolare degli animali “, ha scritto il team.
Inoltre è stata osservata una SMA a esordio tardivo nei topi con due copie di SMN2.
In questi modelli murini, anche se i sintomi non sono stati immediatamente evidenti e sono apparsi dopo mesi, i bassi livelli persistenti di SMN alla fine hanno causato una vasta gamma di difetti nelle fibre muscolari e nelle giunzioni neuromuscolari (NMJ) – i siti in cui i motoneuroni comunicano con le fibre muscolari – come una scarsa prestazione motoria e morte prematura.
I ricercatori hanno quindi deciso di testare se fosse possibile invertire questi effetti dannosi ripristinando la proteina SMN usando un oligonucleotide antisenso. Il trattamento con l’agente, iniettato per via sistemica (in tutto il corpo) dopo l’insorgenza della malattia, ha aumentato i livelli di SMN nei muscoli scheletrici e ha invertito i difetti muscolari.
“Concludiamo che il muscolo è un sito cellulare critico di azione della proteina SMN e che l’espressione della proteina da 1 o 2 copie del gene SMN2 è insufficiente per prevenire l’insorgenza di sintomi severi” hanno concluso i ricercatori.
“È improbabile che le terapie di ripristino di SMN che privano [il muscolo] di una quantità adeguata di proteine ottengano il massimo beneficio”, hanno aggiunto. “Piuttosto, i nostri risultati hanno sollevato la prospettiva che i soggetti trattati per via intratecale [attraverso il canale spinale] potrebbero sviluppare nel tempo gravi miopatie potenzialmente letali”.
Questi risultati, hanno proseguito, “implicano che i migliori trattamenti per la SMA che ottimizzano livelli di SMN saranno quelli che ripristineranno la proteina nel muscolo scheletrico”.
I nove ricercatori responsabili di questo studio non hanno segnalato conflitti di interesse, come finanziamenti da parte di aziende farmaceutiche, occupazione o investimenti individuali.