Piccole molecole possono modulare lo splicing di SMN2

I modificatori dello spicing sono sempre più studiati per la loro capacità di incrementare i livelli della proteina SMN nell’atrofia muscolare spinale.

Nello studio “Mechanistic studies of a small-molecule modulator of SMN2 splicing”, pubblicato sulla rivista Proceedings of the National Academy of Sciences (PNAS), sono state analizzate due molecole simili a RG7916, la molecola sviluppata da Roche e Genetech, in collaborazione con  PTC Therapeutics e SMA Foundation.

RG7916 è attualmente sotto trial clinico in fase 2 o fase 2/3 a vari stadi di sviluppo su varie tipologie di SMA. Questa molecola è un oligonucleotide antisenso come Spinraza (nusinersen), il primo farmaco approvato per la SMA.

Altre due piccole molecole strutturalmente simili a RG7916 – chiamate SMN-C2 e SMN-C3 – sono in grado di promuovere il corretto splicing di SMN2, presumibilmente attraverso meccanismi simili a RG7916.

Studiare meglio il meccanismo di queste molecole potrebbe essere di aiuto per lo sviluppo di futuri modulatori dello splicing.

SMN-C2 e SMN-C3 sono in grado di legarsi direttamente al pre-mRNA di SMN2 inducendo cambiamenti conformazionali che, a loro volta, incrementano il legame di due proteine coinvolte nello splicing del pre-mRNA di SMN2, chiamate FUBP1 e KHSRP. Questo legame è stato dimostrato incrementare il corretto splicing di SMN2.

Fonte:smanewstoday.com

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