Lo studio clinico di fase 1 mostra che la terapia genica aumenta la sopravvivenza dei pazienti e porta al raggiungimento di risultati mai visti nel naturale decorso della malattia. Una singola infusione intravenosa ad alto dosaggio della terapia genica aumenta la sopravvivenza dei pazienti con atrofia muscolare spinale di tipo 1 (SMA 1), secondo uno studio pubblicato nel New England Journal of Medicine.
Ricercatori del Nationwide Children’s Hospital, in collaborazione con AveXis Inc. e il College of Medicine dell’Università Statale dell’Ohio, riportano i risultati della fase 1 del trial clinico del tanto atteso studio sulla SMA 1.
“Il mio team del Nationwide Children’s ha lavorato con impegno e dedizione per sviluppare una terapia che potesse mostrare, attraverso un futuro trial clinico, di poter cambiare il corso di questa terribile malattia e fornire un’opzione terapeutica alle famiglie con bimbi SMA1”, dice Jerry Mendell, MD, ricercatore principale del Center for Gene Therapy al Nationwide Children’s.
La SMA1 è una patologia neuromuscolare progressiva dell’infanzia, causata da una mutazione in un singolo gene. I bambini con SMA 1 non raggiungono le tappe motorie fisiologiche, e tipicamente muoiono o necessitano di ventilazione meccanica a partire dai due anni di età. La fase 1 del trial clinico è la prima a testare la sostituzione del gene mutato responsabile dell’insorgere della SMA 1.
Una iniezione intravenosa di AVXS-101, una versione modificata del sierotipo 9 (AAV9) del virus adeno-associato, andava a trasferire il gene SMN in 15 pazienti. Tre pazienti hanno ricevuto il dosaggio più basso, mentre 12 pazienti il dosaggio più alto. Questi ultimi mostravano un miglioramento nella funzione motoria mai osservato prima in questa malattia. Inoltre, essi mostravano un diminuito bisogno delle terapie di supporto tipiche della malattia, rispetto a quanto avviene durante il naturale decorso della patologia.
Nello specifico, secondo quanto dichiarato da AveXis Inc., al 7 Agosto 2017, tutti i 15 pazienti (100%) erano vivi, non avevano avuto episodi negativi e avevano raggiunto almeno i venti mesi di vita, contro lo stimato 8% in assenza della terapia. Alla fine del periodo di studio, la pubblicazione riportava che il 100% dei pazienti aveva raggiunto i 13.6 mesi di età senza il bisogno di assistenza ventilatoria permanente, in confronto ai dati pregressi relativi ad un gruppo di controllo, in cui il solo 25% dei pazienti sopravviveva in assenza di assistenza ventilatoria. Tra i pazienti trattati con il più alto dosaggio, nove mantenevano la posizione seduta senza supporto, nove erano in grado di girarsi, undici stavano seduti con supporto e due camminavano in modo indipendente all’ultimo follow-up.
I ricercatori non hanno osservato nessuna diminuzione o regressione clinica delle funzioni motorie raggiunte nel corso dei due anni di follow-up.
“Nella prima fase dei trial clinici, abbiamo osservato che i risultati preliminari sembravano essere promettenti rispetto al naturale decorso della SMA di tipo 1”, dice il dottor Mendell, già membro della facoltà di medicina dell’Università Statale dell’Ohio. Secondo il Dottor Mendell, nessun bambino con SMA 1 è mai stato in grado di parlare, ma ora “11 su 12 bambini del gruppo che ha ricevuto la dose più alta, sono ora in grado di parlare”.
In termini di sicurezza, sono stati riportati 5 eventi avversi in 4 bambini trattati. Questi erano limitati a elevati livelli sierici di transaminasi senza altre anormalità negli enzimi epatici. L’aumento degli enzimi riusciva ad essere attenuato attraverso un trattamento di prednisolone senza che si manifestassero ulteriori o persistenti problemi clinici. Pertanto il farmaco sembra essere sicuro e ben tollerato.
Questo studio è stato realizzato grazie a circa trent’anni di ricerca fondazionale portata avanti dai team della Nationwide Children’s e dell’Ohio Stase’s Wexner Medical Center e fornisce un esempio dell’importanza della ricerca di base e dei legami clinici fra i due istituti. Arthur Burges, PhD, dell’Ohio State ha creato un innovativo modello murino di SMA che è considerato come lo standard su cui tutte le terapie, inclusa l’AVXS-101, sono state inizialmente testate.
Il principale autore dello studio, Brian Kaspar, PhD, nel corso del suo mandato al Nationwide Children’s ha scoperto che il vettore AAV9 era in grado di oltrepassare la barriera emato-encefalica quando iniettato nel sistema vascolare e trasferire il gene direttamente nei motoneuroni. I due laboratori hanno poi collaborato per mostrare che il vettore AAV9 del gene SMN, se trasferito nel modello murino di SMA subito dopo la nascita, impediva completamente lo sviluppo della patologia.
I laboratori hanno anche collaborato per dimostrare con successo che revertire la mancanza di una proteina attraverso la terapia genica è in grado di migliorare e stabilizzare la SMA in un modello animale di grossa taglia. “Nelle patologie neurologiche, è raro trovare un collegamento così diretto fra difetto genico e terapia, e il fatto che tale collegamento sia stato trovato in questo caso, è un evento ancora più raro”, dice John Kissel MD, professore di Neurologia all’Ohio State e direttore della SMA Clinic al Nationwide Children’s.
Nel Luglio 2016, AveXis Inc., una compagnia che sviluppa protocolli clinici di terapia genica per il trattamento di pazienti con malattie genetiche neurologiche rare ad esito infausto, ha annunciato che la FDA ha concesso la designazione di terapia innovativa basandosi sui risultati clinici preliminari del trial di AVXS-101.
Il prossimo passo sarà quello di avviare un trial clinico di fase 2. Questo trial è stato finanziato dalla Sophia’s Cure Foundation, dall’istituto di ricerca del Nationwide Children’s e da AveXis, Inc.
Fonte: pediatricsnationwide.org