L’atrofia muscolare spinale è una condizione genetica che causa la morte dei motoneuroni e la progressiva debolezza dei muscoli. A causa di mutazioni del gene SMN1 i pazienti con SMA non hanno sufficiente proteina per la sopravvivenza dei motoneuroni (SMN). Finora le terapie si sono concentrate sulla riparazione della mutazione o, in alternativa, sull’incremento della produzione della proteina SMN.
I ricercatori dell’Università del Missouri hanno condotto la loro ricerca sul gene SMN2 (identica copia di SMN1): tuttavia SMN2 non può prevenire lo sviluppo della malattia in assenza del gene SMN1 in quanto la maggior parte dei suoi trascritti subiscono uno splicing alternativo, codificando una proteina tronca e instabile priva dell’esone 7. Tuttavia SMN2 conserva la capacità di produrre bassi livelli di proteina funzionale. I ricercatori si sono quindi prefissati di aumentare la capacità di SMN2 di produrre la proteina corretta.
Il gruppo di lavoro condotto da Chris Lorson aveva precedentemente descritto un regolatore dello splicing, una sequenza oligonucleotide antisenso (ASO) Morpholino che ha come bersaglio un repressore intronico, Element1 (E1), situato a monte dell’esone 7 di SMN2.
“È una molecola definita oligonucleotide antisenso, o ASO, che essenzialmente è una stringa sintetica di acido nucleico che lega una specifica sequenza del gene” spiega Lorson. “Una volta legato il gene, ASO induce SMN2 a produrre una quantità maggiore di proteina”.
In questo studio è stato valutato un nuovo gruppo di Morpholino ASOs allo scopo di ottimizzare la loro attività su E1. Studi su modelli animali hanno rivelato una variante ASO più attiva rispetto all’originale. Questa sequenza ha mostrato una maggiore efficacia nell’incrementare la durata della vita delle cavie dopo una singola iniezione intracerebroventricolare.
“Il nostro attuale trattamento aiuta l’organismo a creare un meccanismo di backup per combattere la malattia e estendere la sopravvivenza del topo con SMA da 13 giorni a 5 mesi dopo un’unica iniezione alla nascita” dice Lorson.
Anche se questa scoperta è veramente impressionante, Lorson è molto cauto nell’annunciare il prossimo trattamento rivoluzionario per la SMA.
Nusinersen è un altro ASO che ha come obiettivo il gene SMN2 per incrementare la produzione della corretta versione della proteina SMN.
Fonte 1: labroots.com
Fonte 2: nature.com