I ricercatori del Cold Spring Harbor Laboratory (New York) hanno scoperto che ISIS-SMNRx, farmaco attualmente in sperimentazione anche in Italia, è efficace in modelli murini anche quando iniettato per via sottocutanea invece che per via intratecale.
La SMA è una malattia del motoneurone che porta alla degenerazione dei nervi che controllano i muscoli volontari: questo tipo di cellula necessita di una proteina chiamata Survival of Motor Neuron (SMN) che, negli individui sani, è sintetizzata in tutte le cellule nelle sue due varianti SMN1 e SMN2. Mentre SMN1 è abbondante, SMN2, a causa di uno splicing alternativo, viene prodotta principalmente in una forma abbreviata e instabile. Solo una piccola quantità di SMN2 è integra (full-length) e funzionante.
Nei pazienti con SMA c’è una delezione del gene SMN1 per cui le cellule non sono in grado di sintetizzare la relativa proteina e sono costrette a fare affidamento solo sulle piccole quantità di proteina SMN2 full-length prodotta insieme alla sua versione più corta e non funzionante.
Il prof. Adrian Krainer, autore principale dello studio, in collaborazione con Isis Pharmaceuticals, ha sviluppato un farmaco che permette il corretto splicing, aumentando notevolmente la quantità di proteina SMN2 full-length nei neuroni. Il farmaco, conosciuto come oligonucleotide antisenso (ASO) è risultato molto promettente sui modelli murini SMA e attualmente ha raggiunto la fase 3 di sperimentazione su pazienti affetti da questa patologia. La sperimentazione in atto prevede che il farmaco venga iniettato direttamente nel liquido cerebrospinale dei neonati e dei bambini. “È opinione diffusa che la proteina SMN sia essenziale per il sistema nervoso centrale e non nei tessuti periferici, quindi la maggior parte degli sforzi si sono sempre concentrati sul cercare di aumentare i livelli di SMN full-length nel sistema nervoso centrale” spiega Krainer. “Ma negli ultimi anni sono emerse prove che mettono in dubbio le nostre ipotesi sull’origine della patologia. La domanda è: abbiamo bisogno di aumentare i livelli di SMN nel sistema nervoso centrale, nei tessuti periferici o in entrambi?”
Nel loro studio, pubblicato sulla rivista Genes & Development, i ricercatori hanno sviluppato una metodica per ripristinare la produzione di SMN soltanto nei tessuti periferici, permettendo loro di definire il ruolo del farmaco sia al di fuori che all’interno del sistema nervoso centrale. I ricercatori hanno iniettato ASO nei topi SMA per via sottocutanea: in linea con i risultati precedenti, il farmaco ha aumentato i livelli di SMN sia nel sistema nervoso centrale che nei tessuti periferici. In topi neonati, ma non in topi anziani, una parte del farmaco iniettato nella periferia poteva raggiungere il sistema nervoso centrale ed è una un trattamento efficace per migliorare il fenotipo SMA degli animali.
I ricercatori hanno poi iniettato un oligonucleotide “esca” nel sistema nervoso centrale contemporaneamente all’iniezione sottocutanea di ASO. “Il nostro adescamento inattivava il farmaco solo nel sistema nervoso centrale” spiega Krainer. “La proteina SMN2 full-length veniva ancora ancora prodotta nei tessuti periferici ma non nel sistema nervoso centrale, dove ci aspettavamo che fosse importante”. Ma i risultati sono stati sorprendenti e imprevisti. “Siamo stati sorpresi nello scoprire che la nostra esca non ha avuto nessun effetto sul recupero dei motoneuroni. Contrariamente alle nostre ipotesi iniziali, l’aumento dei livelli di SMN del sistema nervoso centrale non era essenziale per salvare il modello murino dalla malattia”.
Questo studio ha notevoli implicazioni ed è possibile sviluppare strategie di trattamento ottimali per la SMA. “Il nostro ASO ha mostrato un grande potenziale nella clinica” dice Krainer. “C’è la possibilità che modificando la somministrazione del farmaco si possano ottenere risultati ancora migliori”.
Traduzione a cura di Michela Policella
Fonte: www.cshl.edu