Ricordi: in risposta all’abominevole articolo di Nature

Mi è stata sollecitata da più parti una risposta pubblica per chiarire la mia posizione rispetto alla nota saga Stamina. Il mio interesse per le terapie cellulari e per malattie neurodegenerative origina fin da dopo la maturità scientifica quando era sata proprio la lettura di un libro del Premio Nobel John Eccles (Understanding the Brain), che mi aveva convinto a iscrivermi a medicina invece che astrofisica. Da studente ho frequentato il Centro di Fisiologia dei Centri Nervosi (CNR) di Milano diretto dal Prof. Baldissera e sotto la mentorship del Prof. Marco Margnelli. Il mio orientamento e successive impegno professionale per la cura del diabete è risultato da una serie di eventi e considerazioni, inclusa una diagnosi in famiglia. Durante il mio periodo di formazione alla Washington University di St. Luois, grazie a una borsa di studio del NIH (National Institutes of Health) oltre alle isole pancreatiche ci eravamo anche occupati di trapianti di ipotalamo e ipofisi e tutt’oggi mi incontro regolarmente con neurologi e neurochirirghi per discutere progetti collaborativi in diverse condizioni patologiche, dalle lesioni ischemiche alle lesioni spinali e al Parkinson.

Il mio interesse in questa direzione è aumentato da quando mio padre, Nanni Ricordi, era stato diagnosticato con una grave forma di Paralisi Sopranucleare Progressiva (PSP), la stessa malattia che il Prof. Pezzoli e altri stanno provando a trattare con cellule staminali mesenchimali (MSC). Ero andato anche in Argentina a visitare un centro che effettuava trapianti cellulari nel Parkinson ... ma non ho creduto ai dati clinici, importanti ma anedottici e ai filmati che mi avevano fatto vedere: non c'erano dati scientifici pubblicati, non c'era evidenza di un meccanismo, non c'erano studi animali.

La morte mio padre il 14 gennaio 2011 e l’osservazione pluriennale in prima persona dell’effetto deleterio delle eccessive regolamentazioni e burocrazia sullo sviluppo di nuove cure mi ha portato a formare un’associazione benefica, The Cure Alliance, originariamente The Cure Focus Research Alliance (www.TheCureAlliance.org). L’obiettivo principale è promuovere collaborazioni internazionali per lo sviluppo di nuove cure, ma anche informare e rendere consapevoli tutti della necessità di affrontare una situazione che sta diventando insostenibile, sia dal punto di vista della sofferenza umana che dal punto di vista dell’impatto economico su tutto il sistema sanitario: il progressive aumento di malattie croniche degenerative che affliggono l’umanità, col parallelo aumento di tempi e costi che sono diventati sempre più insostenibili per lo sviluppo di nuove cure. Oggi soltanto negli USA si spendono 65 miliardi in un anno ricerca e sviluppo farmaceutico per uscire con meno di venti nuove molecole (farmaci) approvati nel mercato, e ci vogliono 7-9 anni per approvare una nuova entita' molecolare. Sarebbe disastroso imporre costi e tempi simili per terapie cellulari, a meno di prodotti cellulari sottoposti a significative manipolazioni genetiche o di un rischio reale per la salute pubblica. Molti sostengono per esempio che un trapianto di cellule autologhe (che provengono dal paziente stesso) non rappresenti un rischio per la popolazione, non e’ un nuovo vaccino da somministrare a tutti i bambini, non e’ un farmaco per distribuzione alla popolazione generale. L’utilizzo di tali prodotti cellulari dovrebbe derivare da una decisione tra medico e paziente e l’uso regolato dalle appropriate organizzazione professionali, ospedaliere, da comitati etici, con l’obbligo pero’ di riportare risultati positivi e negativi, gli effetti collaterali come i successi, in combinazione nei casi promettenti con studi scientifici rigorosi di verifica per arrivare alla cosiddetta “Evidence Based Medicine”.

The Cure Alliance non é la sola a sollevare questo dibattito sull’eccessiva burocrazia, regolamentazione, costi e tempi associati allo sviluppo di nuove cure, a partire dalla possibilità e effettuare studi pilota in piccolo gruppi di pazienti una volta valutata l’assenza d rischi reali per la salute dei pazienti trattati. È un dibattito che sta coinvolgendo leaders, esperti e istituzioni in tutto il mondo, dall’ex-Amministratore Delegato di INTEL Corporation, Andrew Grove, al Dr. Scott Gottlieb, ex-Deputy Commissioner della FDA (Food and Drug Administration, USA), e molti altri inclusa l’esperta di questioni legali/regolamentari Mary Ann Chirba di Boston, l’organizzazione di Washingon Faster Cures, The Manhattan Institute di New York, esperti di etica etc.

Diversi paesi dal Giappone alle Bahamas hanno cambiato le regolamentazioni per le terapie cellulari con cellule staminali e altri come l’Inghilterra stanno discutendo possibili cambiamenti per migliorare un sistema che non funziona, che non bilancia la ricerca della perfezione regolamentare e l’eliminazione di qualsiasi rischi con l’impatto della patologia in oggetto, in termini di costi, sofferenza e morti, ogni secondo che si ritarda lo sviluppo di una nuova cura.

Le cellule non sono farmaci e richiedono regolamentazioni specifiche che proteggano la sicurezza dei pazienti trattati, senza impedire la verifica clinica iniziale di nuovi trattamenti di possibile impatto significativo. Nessuno é per la deregolamentazione delle terapie e la sicurezza dei pazienti rimane centrale, ma ci sono differenze importanti quando si tratta un paziente alla volta affetto da una malattia incurabile senza altre opzioni terapeutiche e quando si sviluppa per esempio un vaccino per tutti i bambini o per la popolazione generale, o un farmaco per la grande distribuzione internazionale.

Non solo sono a favore della revisione critica dei regolamenti vigenti nel campo delle terapie cellulari, ma sono anche un sostenitore della verifica scientifica, rigorosa, immediata, non in dieci anni, ogni qualvolta ci siano indicazioni cliniche incoraggianti certificate da uno o più specialisti con tests appropriati, sul possibile effetto positive di un nuovo trattamento, soprattutto per malattie incurabili e letali.
È proprio per questo motivo che il Centro Trapianti Cellulari che dirigo da 20 anni assieme al Diabetes Research Institute dell’Università di Miami, ha lanciato da circa un decennio un nuovo programma (Fast Track Center for Testing) per la verifica pratica tempestiva di ogni nuova tecnologia promettente, metodo o ipotetica cura proposta da ricercatori, medici o individui indipendentemente dalla loro sede geografica, per mettere a disposizione infrastrutture altamente specializzate e un team di esperti per una verifica nella maniera più efficace e nei tempi più brevi possibili.
Questo programma ha consentito la verifica di diverse tecnologie promettenti ma anche lo smascheramento di cosiddetti venditori di fumo, che purtroppo proliferano ogni qual volta che si entra una fase di espansione di nuove strategie biomediche, come oggi le terapie con cellule staminali e la medicina rigenerativa in genere. L’obiettivo centrale é quindi quello di aiutare a valutare idee innovative con un potenziale terapeutico reale consentendo allo stesso tempo di smascherare eventuali tecnologie o presunte strategie terapeutiche, che in buona o cattiva fede vengono proposte come potenziali cure o trattamenti. Questo programma é stato considerato molto valido non solo da parte dei pazienti e del pubblico in generale, ma anche da parte di fondazioni, istituzioni e anche industrie che richiedono una verifica pratica in tempi brevi del potenziale di un progetto prima di effettuare un investimento significativo in una direzione o in un’altra.
In questo momento stiamo valutando diverse tecnologie soprattutto nel campo della cura del diabete, che rimane la nostra sola missione e obiettivo, ma allo steso tempo mettiamo a disposizione tale programma anche per la verifica di presunte nuove strategie in altre patologie di grande interesse. Per esempio circa un anno fa ci era stato chiesto di valutare una nuova tecnologia per l’isolamento di cellule staminali mesenchimali che era stata presentata come rivoluzionaria e in meno di due giorni abbiamo verificato che si trattava ti un metodo che produceva tutte cellule morte e detriti cellulari … caso chiuso e tutti a casa.
La verifica pratica in tempi brevi è per me fondamentale per evitare e/o porre fine alle speculazioni teoriche che spesso circondano l’introduzione di nuove strategie come per esempio quelle di centri che offrono trattamenti con cellule staminali per una lista di indicazioni tipo menu di un ristorante, ma sottraendosi sistematicamente a qualsiasi momento di verifica scientifica rigorosa.
D’altra parte è anche necessario riconoscere che le terapie con cellule staminali e in particolare con cellule staminali mesenchimali (MSC) stanno diventando più che una ipotesi remota per molte patologie e ci sono oltre 300 trials clinici in corso in tutto il mondo utilizzando varianti di questi prodotti cellulari.
I centri accademici di eccellenza, come in Italia potrebbero essere gli IRCS dotati di strutture cGMP, potrebbero volgere un ruolo importantissimo per filtrare, verificare e distinguere il fumo e i ciarlatani dalle vere speranze terapeutiche innovative.
A mio avviso non è necessario sempre definire i precisi meccanismi biologici in modelli animali che spesso non sono rappresentativi della realtà clinica per la patologia specifica. Talvolta l’evidenza di un risultato clinico sorprendente precede la definizione del meccanismo d’azione specifico e spesso anche farmaci immessi nel mercato con un presunto meccanismo ne rivelano uno differente nei dieci anni successivi.
Talvolta quindi la verifica clinica può precedere la definizione del preciso meccanismo d’azione della strategia terapeutica proposta, soprattutto in presenza di malattie incurabili dove non esista un’aternativa terapeutica reale.
In ogni caso tali verifiche pratiche vanno effettuate con la massima trasparenza e comunicazione dei dati in tempo reale, con l’approvazione di comitati etici competenti e con appropriate procedure di consenso informato dei pazienti trattati. Inoltre, tali protocolli clinici, come nel caso delle cure compassionevoli, non possono andare avanti a tempo indeterminate sottraendosi alla verifica scientifica rigorosa e alla pubblicazione dei dati e risultati ottenuti.
Rispetto allo specifico della saga di Stamina in Italia, come ho già detto in diverse occasioni, c’è un percorso collaborativo che può essere portato avanti, ma fin quando si urla “ciarlatani e truffatori” da una parte e “assassini” dall’altra, non credo si andrà da nessuna parte, e i risultati si sono visti.

Esiste inoltre un problema fondamentale di chi ha deliberatamente riportato il falso su di me, su The Cure Alliance e su esperti di cellule mesenchimali staminali come per esempio il Prof. Arnold Caplan. Negare che stiano uscendo dati interessantissimi da protocolli clinici che utilizzano infusioni di MSC in diverse patologie è come essere accecati da una predeterminazione e da un’attitudine che porta ad allineare immediatamente come nemici tutti quelli che la pensano diversamente, invece che collaborare per far chiarezza in tempi brevi con una verifica scientifica che risolverebbe un dibattito tanto polarizzante quanto non produttivo.

Ci sono iniziative in tutto il mondo per facilitare lo sviluppo di nuove terapie cellulari, non per deregolamentare le stesse. Incidentalmente, la proposta del Prof. Arnold Caplan e collaboratori non era per evitare o escludere la fase 3 e la verifica dell’efficacia, ma era esattamente l’opposto, era per permettere la prosecuzione della ricerca e trials clinici di verifica di efficacia, con registrazione in tempo reale e disponibile a tutti dei risultati ed eventuali effetti collaterali. Era un modo per permettere a gruppi accademici o anche a piccole biotech di portare avanti nuove tecnologie e possibili trattamenti innovativi senza soccombere dopo la fase I, lasciando che soltanto i grossi blocchi multinazionali possano decidere chi possa essere trattato e che strategie possano essere sviluppate ulteriormente. In parallelo, la proposta di The Cure Alliance era per facilitare le primissime fasi di sperimentazione clinica, attraverso centri accademici non-profit, tipo IRCS (vedi Centers of Excellence, e obiettivo numero 2 della Cure Alliance su www.thecurealliance.org).

La necessità di revisionare i regolamenti per permettere lo sviluppo di nuove cure in tempi e con costi sostenibili rappresenta un problema enorme che diverse organizzazioni stanno cercando di affrontare, attraverso un dialogo costruttivo, non attraverso la diffamazione e la polarizzazione delle opinioni.

E per questo che ho lasciato il confronto aperto, tra sostenitori e detrattori di Stamina, perché penso che da entrambe le parti siano stati commessi errori, ma ci sia anche l’interesse di tutti a far chiarezza, a capire cosa funziona e cosa non funziona, a riconoscere la speranza e distinguerla dall’illusione e dalla truffa, a riconoscere quelli che promuovono il progresso sui sentieri della cura per malattie oggi incurabili, e smascherare i truffatori, ma anche i diffamatori e quelli con una “agenda”.

E per questo che abbiamo offerto i nostri laboratory di Miami e il Fast Track Center for Testing per effettuare un primo momento di vierifica mediante la caratterizzazione dei prodotti cellulari Stamina, per definirne il contenuto e la sicurezza biologica. Se risulterà essere acqua fresca o olio di serpenti come sostengono alcuni il discorso è chiuso e tutti a casa. Se I risultati saranno positive si tratterà a mio avviso di definire il progresso di due binari paralleli dove da una parte si permette la prosecuzione di un trattamento “compassionevole” che non costituisce un problema di salute pubblica, mentre dall’altra si effettua una verifica rigorosa della sua efficacia, senza sottrarsi alla trasparenza e alla pubblicazione dei risultati, anche se parziali o incompleti.

Nel frattempo si va avanti a discutere e pazienti muoiono ogni secondo, mentre i costi della Sanità salgono in maniera economicamente insostenibile (oltre che in termini di sofferenza umana). Negli USA tali costi hanno già superato il 18% del PIL, 2500 miliardi all’anno, proiettati a diventare 4400 miliardi all’anno nel 2018, mentre non si investe nelle scuole, nella prevenzione e nello sviluppo di cure.

E' ovvio che rientra negli interessi economici di alcuni alzare l'asticella per poter provare a sviluppare nuove terapie. Non le accuso le multinazionali del farmaco per questo... è una regola di qualsiasi business: se sei l'unico che può permettersi tali tempi e investimenti di miliardi per sviluppare un prodotto che verrà eventualmente approvato, più alzi l'asticella e più elimini la competizione.

Ne io ne The Cure Alliance siamo mai stati a favore di Stamina, ma sempre a favore dei pazienti e della verifica pratica di possibili trattamenti per malattie incurabili che oggi affliggono l’umanità imponendo livelli di sofferenza e costi per la Sanità insostenibili, mentre rappresentano certamente un mercato attraente per interessi economici e commerciali di diverso tipo.

Mentre The Cure Alliance non ha una posizione ufficiale sul caso Stamina e comprende individui con opinioni molto differenti sul caso specifico, personalmente sono a favore della verifica scientifica del presunto metodo, che alcuni esperti hanno giudicato possibilmente significativo considerati i risultati clinici osservati in alcuni pazienti, mentre altri lo hanno discreditato per varie ragioni.

La questione per me non è se Stamina abbia eseguito abbastanza studi animali o abbia pubblicato abbastanza lavori scientifici, non è come e perché un brevetto non sia stato riconosciuto se un protocollo debba rimanere confidenziale o meno (incidentalmente la maggioranza dei protocolli “esterni” che stiamo verificando a Miami sono confidenziali e non ne conosciamo i dettagli) o se una domanda di brevetto ritirata contenga foto o informazioni sbagliate (incidentalmente la mancanta approvazione di un brevetto non è indicazione di inefficacia di un trattamento), non è se sia giusto o meno spendere 3 milioni di Euro per un protocollo clinic di verifica quando altri scienziati competono e sono in difficoltà a reperire fondi. A mio avviso questa saga ha da lungo superato questa fase di dibattito, perché decine di pazienti sono già stati trattati e apparentemente in assenza di effetti collaterali significativi, la magistratura italiana ha ribaltato decisioni delle agenzie regolamentari competenti, e l’opinione di alcuni scienziati sono state contrastate dai pareri clinici di altri, dalla reazione popolare e dal voto quasi unanime del Parlamento italiano a favore di una verifica pratica del controverso protocollo clinico di Stamina in un numero limitato di pazienti. Era per me importante che in questa situazione chiaramente anomala si procedesse per far chiarezza sull’intera saga. Alla fine di questo processo di verifica ci saranno almeno tre possibilità: 1. I trattamenti proposti funzionano in una o più delle indicazioni selezionate con il potenziale di aiutare pazienti affetti in tutto il mondo; 2. Una risposta parziale o transitoria viene osservata a indicazione di un parziale effetto biologico che tuttavia non è sufficiente a giustificare continuazione del protocollo clinico e dei costi associate; 3. Il presunto metodo non funziona, nessun beneficio clinico viene osservato nei pazienti trattati e la possibilità di truffa e speculazione alle spalle di pazienti e le loro famiglie verra verificata ai livelli appropriati.

Nello specifico dei test che abbiamo offerto di eseguire a Miami, spero che questo sforzo multidiciplinare potrà servire a far luce almeno sul punto di partenza del presunto trattamento, ovvero la composizione cellulare e le caratteristiche di sicurezza biologica dei preparati infusi. Queste prove di verifica verranno effettuate da esperti di caratterizzazione di prodotti cellulari, inclusi esperti di neurobiologia e neurofisiologia. Spero che questa caratterizzazione iniziale che confermerà o meno, forse aggiungendo ulteriori informazioni rispetto ai test già effettuati in Italia su tali prodotti cellulari, potrà essere di assistenza
come primo passo verso una verifica rigorosa del presunto trattamento. Questo momento di verifica iniziale potrebbe anche porre fine in tempi brevi a qualsiasi ulteriore discussione qualora i risultati fossero negative.

Come ho ripetuto in diverse occasioni sono a favore della verifica scientifica rigorosa ogni qualvolta uno o più esperti clinici di una patologia trattata riportano risultati clinici incoraggianti anche se il preciso meccanismo d’azione del presunto trattamento non sia ancora stato definite a livello di ricerca di base. Lo dobbiamo ai pazienti, alle loro famiglie e a tutti, compresa la comunità scientifica che è sempre più confuse da questa saga polarizzante, mentre sarebbe stato molto più semplice verificare scientificamente e porre fine a questo dibattito.

Rispetto alle accuse alla proposta del Prof. Arnold Caplan e Collaboratori e a quella della Cure Alliance (pubblica e pubblicata sul sito www.TheCureAlliance.org) NON ABBIAMO MAI SOSTENUTO LA DEREGOLAMENTAZIONE !!! Non è deregulation e si tratta di due proposte diverse: Caplan et al. hanno appena sottoposto il lavoro per pubblicazione, ma propongono di permettere ai trials di continuare dopo aver stabilito la sicurezza e efficacia iniziale con l'obbligo di riportare in tempo reale i risultati ed eventuali effetti collaterali in modo che si possa proseguire i trials fino alle fasi finali di approvazione ma continuando a raccogliere dati anche dopo l’approvazione (post market approval). Tale proposta permetterebbe di bloccare in tempo reale le procedure che non funzionano o che provocano effetti indesiderati.

La proposta di The Cure Alliance è quella di permettere a centri di eccellenza (tipo IRCS) dotati di strutture adeguate tipo Cell Factory – cGMP, di avere un percorso facilitato per la sperimentazione di strategie terapeutiche innovative, ma senza necessariamente richiedere anni di sperimentazione animale per definirne l’efficacia o il meccanismo d’azione specifico. Anche in questo modello la sicurezza del paziente rimane centrale (cfr. www.TheCureAlliance.org o la pagina di Facebook “The Cure Alliance”- informazioni).

Entrambe le proposte cercano di affrontare il problema dei costi e tempi ormai insostenibili del R&D farmaceutico che stanno paralizzando lo sviluppo di nuove cure ... vedi evoluzione delle spese R&D USA dagli anni 60 ad oggi arrivate ora a oltre $65 Miliardi/anno, pari a costi di oltre $2 Miliardi per NME (nuova entità molecolare) approvata.

Il vero problema diventa allora che se si impongono gli stessi costi alle terapie cellulari nessuno tranne poche Multinazionali potranno decidere chi, come e se verra' curato. Come gia' sta succedendo oggi la stragrande maggioranza degli investimenti R&D vengono fatti per sviluppare quelli che io chiamo "cerotti su ferite che non si rimarginano mai", dove il mercato in espansione per malattie croniche degenerative oggi incurabili garantisce il ritorno economico e i profitti a fronte dei tempi e costi di investimento sempre piu' insostenibili. Problemi comunque molto complessi, ma dobbiamo impegnarci a riconoscere e sviluppare strategie per procedere sui sentieri dello sviluppo di cure che siano anche sostenibili dai sistemi sanitari e che non finiscano sul mercato per centinaia di migliaia di euro per paziente all’anno, magari perchè sono stati imposti 10 anni e 2 miliardi per svilupparle.

Rispetto all’articolo comparso oggi su Nature che riporta false informazioni nonostante le risposte scritte e dettagliate che avevo fornito alla giornalista. Non ho mai incontrato Balduzzi per portare qualche disegno oscuro. Ho mandato solo una e-mail al suo ufficio (Giovanni Leonardi) in risposta a un’e-mail ricevuta per informarmi su iniziative in corso in merito alle terapie con cellule staminali e ho risposto informando di analoghe iniziative internazionali fra cui la proposta di Arnold Caplan e collaboratori, offrendo la mia completa disponibilita’ a partecipare a qualsiasi commissione, gruppo di studio o comitato qualora venisse reputato utile il mio contributo (naturalmente a titolo gratuito) in questa direzione. Inoltre, contrariamente a quanto riportato da Nature, Balduzzi non centra nulla con la mia nomina alla presidenza della Fondazione Ri.MED, che parte dalla Presidenza del Consiglio e non dal Ministero della Sanità.